Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2015. / Made available in DSpace on 2016-02-09T03:02:38Z (GMT). No. of bitstreams: 1
336853.pdf: 4946218 bytes, checksum: bfd0e43173c8c1a525f2bb6a81de4026 (MD5)
Previous issue date: 2015 / Os cardenolídeos, tais como digoxina e oubaína, são conhecidos por sua eficácia no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva e como fármacos antiarrítmicos. Recentemente, foram detectadas novas atividades farmacológicas para esses "antigos" fármacos. Tendo em vista o crescente interesse na pesquisa e desenvolvimento desta classe de compostos como potenciais quimioterápicos, frente a diversas linhagens celulares tumorais, o presente trabalho de tese objetivou avaliar os efeitos citotóxicos em células tumorais de três cardenolídeos (glucoevatromonosídeo, digitoxigenina monodigitoxosídeo e convalotoxina), previamente selecionados pela sua potente ação citotóxica. Inicialmente, eles foram avaliados em linhagens celulares tumorais de diferentes origens e todos demonstraram uma potente ação, em concentrações nanomolares, em todas as linhagens testadas, especialmente nas células de tumor de pulmão (A549). Essa linhagem tumoral foi então selecionada para a continuação dos experimentos para detectar o tipo de morte celular causada por esses três cardenolídeos. O glucoevatromonosídeo (GEV), composto mais promissor, também foi investigado em células U937 (linfoma histiolítico). Todos os três causaram bloqueio da fase G2/M, enquanto que a convalotoxina (CON) aumentou o número de células em subG0 do ciclo celular. O GEV foi capaz de inibir a expressão de importantes proteínas relacionadas ao ciclo celular, como ciclina B1 e p53 em A549. Ainda, esse composto causou bloqueio em subG0 em células U937, demonstrando um efeito dependente do tipo celular. O efeito de morte celular causado pelo GEV também foi tipo celular dependente, já que foi observada morte celular pela ação de caspases nas células U937 e independente da ação das caspases em células A549. A digitoxigenina monodigitoxosídeo não apresentou efeito significativo de morte celular em células A549. A CON aumentou o número de núcleos picnóticos e células Anexina-V positivas, configurando morte celular apoptótica. Alem disso, os três compostos foram capazes de inibir a migração e invasão celulares, em células A549, bem como de reduzir a expressão das proteínas: MMP2, MMP9 e FAK (proteína de adesão focal), que são essenciais no processo de metástase. Além disso, o GEV foi capaz de inibir a expressão de importantes cinases, geralmente super expressas em células tumorais. O conjunto desses dados sugere que estes compostos, especialmente o GEV, podem ser considerados candidatos promissores para o desenvolvimento de uma forma farmacêutica a ser usada no tratamento do câncer de pulmão.<br> / Abstract : Cardenolídeos such as ouabain and digoxin are known for their efficacy in treating congestive heart failure as antiarrhythmic drugs. Recently, new pharmacological activities have been found (antiviral and antitumor) to these "old" drugs. Given the growing interest in research and development of this group of compounds, as potential chemotherapeutic agents, this work aimed to evaluate the cytotoxic effects on tumor cells of three cardenolides (glucoevatromonoside, digitoxigenin monodigitoxoside and convallatoxin) previously selected for its potent cytotoxic action. Initially, they were screened in tumor cell lines of different origins and all of them showed potent action at nanomolar concentrations in all cell lines tested, particularly in lung tumor cells (A549). This cell line was then selected for further investigation to detect the kind of cell death caused by these three cardenolides. Glucoevatromonoside (GEV) was the most promising compound, and also investigated in U937 cells (histiocytic lymphoma). All these compounds block G2/M phase, whereas the convallatoxin increased the number of cells in subG0 phase. GEV was able to inhibit the expression of important proteins related to cell cycle, such as Cyclin B1 and p53. Beyond that, this compound caused cell cycle blockage in subG0 phase in U937 cells, demonstrating dependent cell type effect. The effect of cell death caused by GEV was also cell type dependent. In U937 cells, GEV showed a caspase dependent cell death while it is independent of caspase in A549 cells. Digitoxigenin monodigitoxoside did not show a significant percentage of cell death in A549 cells. Convallatoxin increased the number of pyknotic nuclei and Annexin-V positive cells, setting apoptotic cell death in A549 cells. Furthermore, the three compounds are capable of inhibiting cell migration and invasion in A549 cells as well as to reduce the expression of some proteins as MMP2, MMP9 and FAK (focal adhesion protein), which are essential in the process of metastasis. Moreover, GEV was able to inhibit the expression of important kinases, usually over expressed in tumor cells.. Taken together, these data suggest that these compounds, especially GEV can be considered promising candidates for the development of a pharmaceutical form to be used in the treatment of lung cancer.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufsc.br:123456789/158778 |
| Date | January 2015 |
| Creators | Schneider, Naira Fernanda Zanchett |
| Contributors | Universidade Federal de Santa Catarina, Simões, Cláudia Maria Oliveira |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | 252 p.| il., grafs., tabs. |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFSC, instname:Universidade Federal de Santa Catarina, instacron:UFSC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
Page generated in 0.0025 seconds