Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2016. / Made available in DSpace on 2016-09-20T04:46:25Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 2016 / Os cocristais apresentam-se como uma estratégia que utiliza a química no estado sólido para modificar as propriedades físico-químicas de fármacos sem a necessidade de mudar sua estrutura molecular. Os cocristais também são conhecidos por apresentarem alta solubilidade aquosa em relação ao fármaco constituinte. Além disso, seu principal benefício está na habilidade em modular a solubilidade. Neste contexto, cocristais compostos de meloxicam, fármaco do tipo zwiteriônico, e coformers ácidos (ácido salicílico e ácido maleico) foram produzidos e utilizados como modelo nos estudos de solubilidade e de estabilidade termodinâmica de cocristais. Os resultados das técnicas de caracterização no estado sólido demonstraram que os cocristais de meloxicam foram obtidos com sucesso. Os diagramas de solubilidade de fases apresentados indicam que os cocristais estudados são mais solúveis que o meloxicam. O cocristal meloxicam-ácido salicílico apresentou aumento de solubilidade de 18 a 146 vezes em relação ao meloxicam em uma faixa de pH de 1 a 8, enquanto que o cocristal meloxicam-ácido maleico apresentou aumento de 305 a 41689 vezes na mesma faixa de pH. Atráves dos estudos de solubilização micelar com lauril sulfato de sódio foi possível observar que o meloxicam apresentou dependência linear da concentração de agente solubilizante, enquanto que os cocristais apresentaram dependência não linear. A vantagem de solubilidade do cocristal em relação ao fármaco (SA=Scocristal/Sfármaco) de meloxicam-ácido salicílico foi reduzida a 1 na presença de 104 mM de lauril sulfato de sódio. A presença deste aditivo induziu pontos de transição do cocristal (CSC e S*), acima dos quais a vantagem de solubilidade do cocristal foi eliminada. O cocristal meloxicam-ácido maleico apresentou redução da SA de 305 para 8 na presença de 104 mM de lauril sulfato de sódio. Estes resultados evidenciam a influência dos aditivos micelares na solubilidade e estabilidade destes sistemas. Os estudos de dissolução permitiram observar os estados de supersaturação promovidos pelos cocristais em soluções de pH 1,0 com aumento signifivo da concentração de meloxicam em solução. A presença de lauril sulfato de sódio em solução de pH 1,0, garantiu maior concentração de meloxicam por maior período de tempo durante a dissolução de meloxicam-ácido maleico em comparação com a solução sem o agente solubilizante. A utilização de Soluplus® prolongou a supersaturação deste mesmo cocristal e diminuiu a cristalização cinética, demostrando ser um aditivo promissor em formulações farmacêuticas com cocristais. Além disso, os modelos matemáticos desenvolvidos descrevem a solubilidade do fármaco e dos cocristais em soluções aquosas e micelares com ótimo poder preditivo, confirmado através da comparação dos valores calculados com os resultados experimentais.<br> / Abstract : Cocrystals have emerged as a useful strategy that uses solid-state chemistry to modify the physicochemical properties of drugs without changing their molecular structure. Aqueous cocrystal solubility can be orders of magnitude higher than that of the constituent drug. Furthermore, their main attribute consists in the ability of fine-tuning the solubility. In this context, cocrystals composed of meloxicam, a zwitterionic drug, and acidic coformers (salicylic acid and maleic acid) were obtained and used as a model for solubility and thermodynamic stability studies. The results of the solid state characterization techniques demonstrated that meloxicam cocrystals were successfully obtained. The phase solubility diagrams presented indicate that the cocrystals studied are more soluble than meloxicam. The meloxicam-salicylic acid cocrystal was 18 to 146 times more soluble than meloxicam at pH ranges from 1 to 8, whereas meloxicam-maleic acid cocrystal was 305 to 41689 times more soluble in the same pH range. Through micellar solubilization studies with sodium lauryl sulfate it was observed that meloxicam solubility is linearly dependent on solubilizing agent concentration, whereas cocrystal solubility exhibits nonlinear dependence. The cocrystal solubility advantage over drug (SA=Scocrystal/Sdrug) for meloxicam-salicylic acid was reduced to 1 in the presence of 104 mM sodium lauryl sulfate. The presence of this additive induced cocrystal transition points (CSC and S*), above which the cocrystal solubility advantage was eliminated. Meloxicam-maleic acid exhibited a SA reduction from 305 to 8 in the presence of 104 mM sodium lauryl sulfate. These results demonstrated the influence of micellar surfactants on the solubility and stability of these systems. Dissolution studies allowed the observation of the supersaturation generated by cocrystals in pH 1,0 solutions, with a significant increase of meloxicam concentration in solution. The presence of sodium lauryl sulfate in the pH 1,0 solutions assured a higher concentration of meloxicam for a longer period of time during meloxicam-maleic acid dissolution compared to solutions without solubilizing agent. The use of Soluplus® sustained the supersaturation of this same cocrystal and decreased the kinetic crystallization, showing to be a promising additive for pharmaceutical formulations with cocrystals. In addition, the mathematical models developed describe drug and cocrystals solubility in aqueous and micellar solutions with excellent predictive power, confirmed through the comparison of calculated values and experimental results.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufsc.br:123456789/168031 |
| Date | January 2016 |
| Creators | Machado, Tatiane Cogo |
| Contributors | Universidade Federal de Santa Catarina, Cardoso, Simone Gonçalves, Kuminek, Gislaine |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | 164 p.| il., grafs., tabs. |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFSC, instname:Universidade Federal de Santa Catarina, instacron:UFSC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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