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Previous issue date: 2010-08-13 / Universidade Federal de Minas Gerais / Alzheimer's disease is associated with decreased rates of acetylcholine (ACh) in synaptic process, decreasing the cortical cholinergic transmission, and other neurotransmitters such as norepinephrine, dopamine, serotonin, glutamate and substance P in lesser extension. Some drugs used to treat Alzheimer's disease available in the market are inhibitors of acetylcholinesterase enzyme (AChE). The aim of this work was synthesize and evaluate a library of coumarins with respect to inhibitory activity against AChE in IMERs (Immobilized Enzyme Reactor). This study could contribute to establish the structure-activity relationships and the rational design of possible drugs to treat the Alzheimer's disease. During the development of the project it was used the Knoevenagel condensation between salicyladehydes and diethyl malonate to obtain coumarins. The functionalization of the coumarins had been carried by amidation, nucleophilic substitution, multicomponent and cross coupling reactions. The Suzuki reaction has proved to be an interesting tool to obtain 8-substituted coumarins, a method that has not yet been described in the literature. In total 23 compounds were synthesized. The inhibitory activity of the synthesized compounds was evaluated using Ellman s method adapted to a IMER, which offers the advantage of the stationary phase retains the activity of the enzyme with superior stability and thus it can be used multiple times and in flow. Among the synthesized coumarins, ethyl 2-oxo-7-(2-(piperidin-1- yl)ethoxy)-2H-chromene-3-carboxylate proved to be the best inhibitor for AChE, with an IC50 of 6.3 μM. / A Doença de Alzheimer está associada à redução das taxas de acetilcolina (ACh) no processo sináptico, diminuindo a neurotransmissão colinérgica cortical, além de outros neurotransmissores como noradrenalina, dopamina, serotonina, glutamato e substância P em menor extensão. Alguns medicamentos empregados para o tratamento da Doença de Alzheimer disponíveis no mercado são inibidores da enzima acetilcolinesterase (AChE). Este trabalho teve como objetivos: sintetizar uma coleção de cumarinas, avaliar os compostos sintetizados com relação à atividade inibitória da enzima AChE em IMERs (Immobilized Enzyme Reactor), a fim de fornecer subsídios para o estudo da relação estrutura-atividade destes compostos e o desenho racional de possíveis fármacos para o tratamento da doença de Alzheimer. Durante o desenvolvimento do projeto empregou-se a condensação de Knoevenagel entre salicilaldeídos e malonato de dietila para a obtenção da estrutura padrão da cumarina. As derivações na estrutura das cumarinas foram realizadas através de reações de amidação, substituição nucleofílica, reação multicomponente e acoplamento cruzado. A reação de Suzuki se mostrou uma ferramenta interessante para a obtenção de cumarinas substituídas na posição 8, visto que não se tem relatos na literatura sobre o emprego de reações acoplamento cruzado para a síntese de cumarinas substituídas nesta posição. No total foram sintetizados 23 compostos. A atividade inibitória dos compostos sintetizados foi avaliada utilizando o método de Ellman adaptado a um IMER, que oferece a vantagem da fase estacionária produzida manter a atividade da enzima com superior estabilidade e assim poder ser utilizada múltiplas vezes e em fluxo. Dentre a coleção de cumarinas sintetizada, o 2- oxo-7-(2-(piperidin-1-il)etoxi)-2H-cromeno-3-carboxilato de etila mostrou-se como o melhor inibidor para a AChE, apresentando um IC50 de 6,3 μM.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufscar.br:ufscar/6478 |
| Date | 13 August 2010 |
| Creators | Vieira, Lucas Campos Curcino |
| Contributors | Corrêa, Arlene Gonçalves |
| Publisher | Universidade Federal de São Carlos, Programa de Pós-graduação em Química, UFSCar, BR |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFSCAR, instname:Universidade Federal de São Carlos, instacron:UFSCAR |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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