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Previous issue date: 2016-09-15 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Hyperammonemia impairs skeletal muscle protein synthesis and induces autophagy
by upregulating myostatin via nuclear factor-kappaB (NF-kB). Skeletal muscle
ammonia metabolism occurs via synthesis of glutamate and glutamine via critical TCA
intermediate α-KG, that regulates increase expression of hypoxia inducible factor 1α
(HIF-1α). Furthermore, there is a interaction between HIF-1α and NF-kB. Objective:
This study evaluated the effects of hyperammonemia in NF-kB and HIF-1α cross-talking.
Methods: To examine the effects of ammonium acetate intervention under HIF-1α
signaling through NF-kB pathway it has generated a stable knockdown cell line for NFkB
and the subunits α and β of the I kappa B kinase (IKK) complex (IKKα and IKKβ)
evaluating the HIF-1α and myostatin activities. Results: The protein expression of HIF-
1α was significantly higher in C2C12 murine myotubes under ammonium acetate intervention
compared to control. Once the deletion of NF-kB, IKKα and IKKβ occurs, the
HIF-1α is not expressed, suggesting a cross-talking between them. The protein expression
of myostatin was significantly higher in C2C12 IKKα deletion under ammonium
acetate intervention compared to C2C12 random suggesting that myostatin is not IKKα
dependent. Conclusion: We conclude that hyperammonemia is a normoxemic activator
of HIF-1α through NF-kB pathway that results in sarcopenia via up-regulation of myostatin
expression. / Um dos grandes mediadores de sarcopenia em cirrose é a hiperamonemia.
Esta anormalidade metabólica é frequente em doenças hepáticas promovendo conversão
danificada de amônia em uréia prejudicando a síntese protéica e induzindo autofagia do
músculo esquelético pela up-regulação de miostatina via fator nuclear kappa B (NFkB).
O metabolismo de amônia no músculo esquelético ocorre via síntese de glutamato
e glutamina através do intermediário metabólico α-cetoglutarato do ciclo de Krebs, que
regula o Fator Induzido por Hipóxia (HIF-1α). Além disso, existe um interação entre os
dois fatores de transcrição HIF-1α and NF-kB. Objetivo: Este estudo avalia os efeitos
da hiperamonemia no cross-talking entre NF-kB and HIF-1α. Métodos: Para examinar
os efeitos do aumento da concentração de amônia na expressão de HIF-1α através da via
NF-kB foi realizado um knockdown estável de NF-kB, e as subunidades IKKα e IKKβ
do complexo I kappa B quinase (IKK) em células C2C12 avaliando as atividades de HIF-
1α e miostatina. Resultados: A expressão protéica de HIF-1α foi significativamente alta
em células C2C12 sob tratamento com acetato de amônia comparado com controle. Uma
vez que ocorre o silenciamento de NF-kB, IKKα and IKKβ em células C2C12, não é observada
a expressão protéica de HIF-1α, sugerindo um cross-talking entre eles. A expressão
protéica de miostatina foi significativamente alta em células C2C12 silenciadas
para IKKα sob tratamento com acetato de amônia comparado com células C2C12 random
(controle), sugerindo que miostatina não é dependente da quinase IKKα. Conclusão:
Foi concluído que hiperamonemia é um ativador normóxico de HIF-1α através da
via de sinalização NF-kB resultando em sarcopenia via up-regulação de miostatina.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.ufscar.br:ufscar/9050 |
| Date | 15 September 2016 |
| Creators | Silva, Rafaella Nascimento e |
| Contributors | Leal, Ângela Merice de Oliveira, Dasarathy, Srinivasan |
| Publisher | Universidade Federal de São Carlos, Câmpus São Carlos, Programa de Pós-graduação em Ciências Fisiológicas, UFSCar |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | English |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFSCAR, instname:Universidade Federal de São Carlos, instacron:UFSCAR |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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