Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas, 2014. / Submitted by Ana Cristina Barbosa da Silva (annabds@hotmail.com) on 2015-01-29T16:43:20Z
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2014_ThaisdeAraujoMarquesFerreira_Parcial.pdf: 174500 bytes, checksum: 0c77117bd850dd9e41e82853dd3fb3e6 (MD5) / Os receptores ativados por proliferadores peroxissomais, PPARα e PPARγ, atuam como fatores de transcrição, regulando processos metabólicos envolvidos na dislipidemia e diabetes. Uma vez que as atuais terapias medicamentosas destinadas a este fim apresentam limitações, a busca por novos ligantes PPAR tem sido alvo de intensas pesquisas. No âmbito de uma linha de pesquisa que visa a utilização de lipídeos fenólicos do LCC no planejamento racional de novos ligantes, descrevemos o planejamento, a síntese e a avaliação farmacológica de novos ligantes PPAR obtidos a partir do cardanol. A estratégia sintética levou à obtenção de dois intermediários e dezenove derivados em rendimentos que variaram de 62% a 99%. Os resultados farmacológicos referentes à ativação de PPARα, PPARβ/δ e PPARγ evidenciaram a capacidade dos ligantes atuarem como ativadores de transcrição, com EC50 variando de 0,20 μM a 42,70 μM. Os ésteres derivados, LDT15 (24, EC50 3,45 μM ) e LDT480 (32, 3,90 μM), apresentaram melhor perfil transcricional em PPARα com atividade de agonistas parciais. Considerando a atividade como agonistas totais frente à PPARγ destacaram-se os derivados β-oxácido LDT477 (34, EC50 14,0 μM) e o diéster LDT480 (32, 21,0 μM). LDT480 (32) também foi considerado o composto mais ativo para PPARβ/δ, sendo caracterizado como um “pan-agonista”. Os referidos derivados levaram à expressão de genes relacionados à captação (FABP1 e CD36) e oxidação (FgF1, PDK4 e CPT1) de ácidos graxos em hepatócitos primários, e foram considerados indutores de adipogênese em células 3T3-L1. Estudos em osteoblastos, sobre a cascata inflamatória, bem como na modulação de secretases e avaliação farmacológica in vivo dos melhores compostos compreendem às perspectivas deste trabalho para validação do planejamento estrutural visando a obtenção de agonistas duais PPARα/γ. ______________________________________________________________________________ ABSTRACT / The peroxisome proliferator activated receptors, PPARα and PPAR gamma, act as transcription factors, regulating metabolic processes involved in dyslipidemia and diabetes. Once the current drug therapies have limitations, the search for new PPAR ligands has been the subject of intense research. In the scope of a research program aiming to use the CNSL phenolic lipids, we describe the design, synthesis and pharmacological evaluation of novel PPAR ligands obtained from cardanol. The synthetic strategy led to obtaining two intermediate nineteen derivatives in yields ranging from 62% to 99%. The pharmacological results concerning the activation of PPARα, PPARβ / δ and PPAR showed the ability of the ligands to acting as activators of transcription, with EC50 ranging from 0.20 μM to 42.70 μM. The ester derivatives, LDT15 (24, EC50 3.45 μM) and LDT480 (32, EC50 3.90 μM), showed better PPARα transcriptional profile with partial agonist activity. Considering the activity as full agonists front PPAR highlights were derived β-oxyacid LDT477 (34, EC50 14,0 μM) and the diester LDT480 (32, 21,0 μM). LDT480 (32) was also considered the most active compound for PPARβ / δ, being characterized as a "pan-agonist." The derivatives led to the expression of genes related to uptake (FABP1 and CD36) and oxidation (FgF1, PDK4 e CPT1) of fatty acids in primary hepatocytes, and were considered inducers of adipogenesis in 3T3-L1 cells. Studies in osteoblasts on the inflammatory cascade, as well as the modulation of secretases, and in vivo pharmacological evaluation of lead compounds are the perspectives of this work to validate the structural design aimed to obtaining dual agonists of PPARα/γ.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.unb.br:10482/17531 |
| Date | 08 August 2014 |
| Creators | Ferreira, Thais de Araujo Marques |
| Contributors | Romeiro, Luiz Antonio Soares |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UnB, instname:Universidade de Brasília, instacron:UNB |
| Rights | A concessão da licença deste item refere-se ao termo de autorização impresso assinado pelo autor com as seguintes condições: Na qualidade de titular dos direitos de autor da publicação, autorizo a Universidade de Brasília e o IBICT a disponibilizar por meio dos sites www.bce.unb.br, www.ibict.br, http://hercules.vtls.com/cgi-bin/ndltd/chameleon?lng=pt&skin=ndltd sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o texto integral da obra disponibilizada, conforme permissões assinaladas, para fins de leitura, impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data., info:eu-repo/semantics/openAccess |
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