Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2015. / Submitted by Albânia Cézar de Melo (albania@bce.unb.br) on 2016-01-21T12:31:26Z
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2015_GabrielAlvaresBorges.pdf: 2129782 bytes, checksum: f55a7d0acbab0d72aa21749cdfad222d (MD5) / A via PI3K/AKT/mTOR apresenta-se superativada nos carcinomas escamosos de cabeça e pescoço (HNSCC). O estudo de substâncias que tenham por alvo as proteínas efetoras dessa via é de fundamental importância para o desenvolvimento de terapias para o câncer que sejam mais efetivas, mais específicas e menos deletérias aos pacientes. Com essa justificativa, objetivou-se com esse trabalho a avaliação dos efeitos biológicos dos inibidores de mTOR em linhagens celulares de HNSCC. O tratamento das linhagens SCC-9 (carcinoma de língua), FaDu (carcinoma de hipofaringe) e HaCaT (queratinócitos) com everolimus e temsirolimus, inibidores rapanálogos, e ainda com curcumina, resveratrol e EGCG, inibidores derivados da dieta, em diversas concentrações, possibilitou o estabelecimento de uma curva dose-resposta para cada substância em cada linhagem. A partir das curvas, foram calculados valores de IC50, com os quais os experimentos subsequentes foram realizados. O índice de seletividade tumoral foi calculado, e a curcumina e o everolimus mostraram-se seletivos para as linhagens SCC-9 e FaDu em relação à célula HaCaT. Em associação à radioterapia, os inibidores demonstraram efeito sinérgico significativo na linhagem FaDu (p<0,05), o que não foi observado na célula HaCaT, indicando também seletividade para a linhagem neoplásica. O everolimus causou inibição da migração celular das linhagens FaDu e HaCat a partir de 24h (p<0,05). O everolimus ainda induziu apoptose na célula SCC-9 (p<0,05) e interrompeu o ciclo celular das linhagens SCC-9 e FaDu na fase S (p<0,05). Um perfil de morte celular incerto de apoptose tardia ou necrose foi observado nas células SCC-9 e FaDu tratadas com temsirolimus (p<0,05). A curcumina causou interrupção do ciclo celular na fase G2/M nas linhagens SCC-9 e FaDu (p<0,05). Observou-se ainda a inibição da expressão da proteína p-mTOR pelo teste de western blot na linhagem FaDu tratada com curcumina. Tais resultados instigam novos estudos que aprofundem o conhecimento sobre a ação e mecanismos dos inibidores de mTOR, viabilizando sua aplicação clínica. / The PI3K/AKT/mTOR signalling pathway is overactivated in head and neck cancers, and the study of substances which target effector proteins of this pathway is important for the development of therapeutic options that are more effective and specific and less deleterious to the patient. With such justification, this study had as objective evaluating the effects of mTOR inhibitors in head and neck cancer cell lines. By treating SCC-9 (tongue carcinoma), FaDu (hypopharynx carcinoma) and HaCaT (oral keratinocytes) cell lines with Everolimus and Temsirolimus, both rapalogs, and Curcumin, Resveratrol and EGCG, diet-derived inhibitors, in different concentrations, it was possible to establish dose-response curves for each substance with each cell line. IC50 values were obtained and used for subsequent experiments. A tumour selectivity index was calculated, and curcumin and everolimus were found to be selective to SCC-9 and FaDu cell lines. When combined with radiotherapy, all inhibitors demonstrated a significant synergic effect on FaDu cell line (p<0.05), which was not observed on HaCaT and indicates the combination as selective to neoplastic cells. Everolimus cause cell migration inhibition in FaDu and HaCat from 24h of treatment on (p<0.05), resulted in apoptosis in SCC-9 (p<0.05) and arrested cell cycle in S-Phase in SCC-9 and FaDu cells (p<0.05). A doubtful cell death profile of late apoptosis or necrosis was observed in SCC-9 and FaDu cells treated with temsirolimus (p<0.05). Curcumin caused a cell cycle arrest in G2/M in both SCC-9 and FaDu cells (p<0.05) and inhibited p-mTOR expression, as observed in the western blot assay performed with FaDu cells. Such results instigate new studies that help construct the knowledge on the action and mechanisms of the mTOR inhibitors and make their clinical application feasible and more comprehensive.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.unb.br:10482/19870 |
| Date | 03 December 2015 |
| Creators | Borges, Gabriel Álvares |
| Contributors | Elias, Silvia Taveira, Guerra, Eliete Neves da Silva |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UnB, instname:Universidade de Brasília, instacron:UNB |
| Rights | A concessão da licença deste item refere-se ao termo de autorização impresso assinado pelo autor com as seguintes condições: Na qualidade de titular dos direitos de autor da publicação, autorizo a Universidade de Brasília e o IBICT a disponibilizar por meio dos sites www.bce.unb.br, www.ibict.br, http://hercules.vtls.com/cgi-bin/ndltd/chameleon?lng=pt&skin=ndltd sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o texto integral da obra disponibilizada, conforme permissões assinaladas, para fins de leitura, impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data., info:eu-repo/semantics/openAccess |
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