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Estudo da atividade anticâncer da marinobufagenina, um bufadienolídeo extraído de anfíbios da espécie Rhinella marina / Study of anticancer activity of marinobufagenin, a bufadienolide extracted from amphibians of Rhinella marina species

Lima, Daisy Jereissati Barbosa 22 January 2016 (has links)
LIMA, D. J. B. Estudo da atividade anticâncer da marinobufagenina, um bufadienolídeo extraído de anfíbios da espécie Rhinella marina. 2016. 92 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina, Departamento de Fisiologia e Farmacologia, Universidade Federal do Ceará, 2016. / Submitted by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2016-03-29T11:16:23Z No. of bitstreams: 1 2016_dis_djblima.pdf: 1352205 bytes, checksum: e38247c17ab1d644502df66d14a1b12c (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes(erikaleitefernandes@gmail.com) on 2016-03-29T11:16:37Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2016_dis_djblima.pdf: 1352205 bytes, checksum: e38247c17ab1d644502df66d14a1b12c (MD5) / Made available in DSpace on 2016-03-29T11:16:37Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2016_dis_djblima.pdf: 1352205 bytes, checksum: e38247c17ab1d644502df66d14a1b12c (MD5) Previous issue date: 2016-01-22 / Cancer is a complex genetic disease, considered one of the leading causes of death in the world. The use of substances derived from natural products has grown over the years and is an important source for the therapeutic arsenal. Bufadienolides, a group of cardioactive steroids with a 24 carbon structures are commonly found in glands of toads from Bufonidae family. These molecules a have wide range of biological activities, including anti-cancer effects. Bufadienolides have shown anti-proliferative effect on various human cancer cell lines by inducing death and cell cycle arrest. Marinobufagenin, a bufodienolide extracted from Rhinella marina toad especies was chosen to determine its standard cytotoxic and mechanism of action. Despite showing high cytotoxicity in human tumor cells, the sample showed no cytotoxicity to murine strains. In vitro experiments were performed using the PC3 prostate adenocarcinoma lineage. Cells were incubated with different concentrations of marinobufagenin (0.37, 0.75 and 1.5 mM) for 24 hours. The viability of PC3 cells was evaluated by flow cytometry, which showed that the number of cells reduced when incubated with the lowest concentration (0.37 mM) tested. However, no reduction in the percentage of cells with intact membranes was seen. The analysis of phosphatidylserine externalization by flow cytometry also revealed the increase of apoptotic cells at concentrations 0.75 and 1.5 uM. The flow citometry analysis of the nuclear contents, showed the accumulation of cells in G2 / M phase in all tested concentrations. Marinobufagenin did not damage the DNA in either PC3 or PBMC. In addiction, morphological changes were observed, including cytoplasmic shrinkage and perinuclear halo formation. Moreover, modifications on the pattern of cells adesion were also observed in cells treated with the bufadienolide. Despite lack of further studies to confirm its anticancer mechanisms, morphological changes occurred, the cycle-specific behavior and the lack of genotoxicity of Marinobufagenina make it an interesting molecule in the search for new drugs with antitumor potential. / O câncer é uma complexa doença de origem genética, considerada uma das principais causas de morte por doença no mundo. A utilização de substâncias derivadas de produtos naturais tem crescido com o passar dos anos, constituindo uma importante fonte no arsenal terapêutico. Os bufadienolídeos são esteróides cardioativos de 24 carbonos, isolados de extratos de glândulas de sapos da família Bufonidae. Essas moléculas possuem grande variedade de atividades biológicas, incluindo atividade anticâncer. Os bufadienolídeos tem demonstrado comportamento antiproliferativo em várias linhagens de células cancerígenas humanas por induzir morte e parada do ciclo celular. A marinobufagenina, um bufadienolídeo extraído do anfíbio Rhinella marina, foi escolhida para determinamos o seu padrão citotóxico e mecanismo de ação. Apesar de demonstrar alta citotoxicidade em células tumorais humanas, a amostra não apresentou citotoxicidade para linhagens murinas. Experimentos in vitro foram realizados utilizando-se a linhagem de adenocarcinoma de próstata PC3. As células foram tratadas com diferentes concentrações da amostra marinobufagenina (0,37, 0,75 e 1,5 μM) por 24 horas. A viabilidade das células PC3 foi avaliada por citometria de fluxo, mostrou que o número de células reduziu a partir da menor concentração (0,37 μM) testada sem, contudo, haver redução na porcentagem de células com membrana íntegra. A análise da externalização da fosfatidilserina por citometria de fluxo revelou aumento de células com padrão apoptótico nas concentrações 0,75 e 1,5 μM. Já a análise do conteúdo nuclear, nos mostrou acúmulo de células na fase G2/M em todas as concentrações testadas. A marinobufagenina não foi capaz de causar danos ao DNA de PC3 e de CMSP. Observou-se, ainda, uma série de alterações morfológicas e no citoesqueleto de células tratadas com o bufadienolídeo, a exemplo da acentuada retração citoplasmática e formação de halos perinucleares. Além disso, modificações do padrão adesivo das células também foram observadas em células tratadas com o bufadienolídeo. Apesar de necessitar de mais estudos para delinear seu mecanismo de ação anticâncer; as modificações morfológicas, o comportamento ciclo-específico e a ausência de genotoxicidade tornam a Marinobufagenina uma molécula interessante na prospecção de novos fármacos com potencial antitumoral.
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Estaurosporinas de Eudistoma vannamei : química e bioatividade / Staurosporines from Eudistoma vannamei : chemistry and bioactivity

Jimenez, Paula Christine January 2009 (has links)
JIMENEZ, Paula Christine. Estaurosporinas de Eudistoma vannamei : química e bioatividade. 2009. 150 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2009. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-09-05T13:56:11Z No. of bitstreams: 1 2009_tese_pcjimenez.pdf: 4823327 bytes, checksum: 30cc2a10d42f06a7e0e957451d836479 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-09-06T12:25:16Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2009_tese_pcjimenez.pdf: 4823327 bytes, checksum: 30cc2a10d42f06a7e0e957451d836479 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-09-06T12:25:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2009_tese_pcjimenez.pdf: 4823327 bytes, checksum: 30cc2a10d42f06a7e0e957451d836479 (MD5) Previous issue date: 2009 / Eudistoma vannamei Millar, 1977 is an endemic tunicate from the northeastern Brazilian coast, widely distributed over the rocky beaches of Ceará State. Previously, the crude extract showed an interesting bioactivity profile. Bioassay-guided fractionation yielded a highly cytotoxic 1:1 mixture identified as two novel staurosporine derivatives, 2-hydroxy-7-oxostaurosporine (I) and 3-hydroxy-7-oxostaurosporine (II). IC50 for I/II and staurosporine (STP) were obtained after 72h incubation with various tumor cell lines using the MTT assay and in normal human lymphocytes, by the AlamarBlue assay, where I/II outperformed STP in a 7-fold average. On normal cells, I/II showed to be equally effective as STP and, thus, showed a 25-fold average selectivity towards tumor cells. A kinetic analysis on cell cycle progression, activation of DNA damage and repair pathways and apoptosis induction of HL-60 cells (leukemia), was carried out with 40 or 80ng/mL I/II and accessed by flow cytometry and western blotting. Cell cycle studies indicated that I/II induces a G2-M arrest (at 40ng/mL, 45, 63 and 94% of arrested cells after 24, 48 and 72h treatment, respectively, against 9, 10 and 13% for the non-treated culture). Moreover, 24h-G2/M arrest is sustained and irreversible following removal of stimuli. STP induces 83% G2/M arrest at 200ng/mL after 24h incubation, whilst longer incubation periods provoke a substantial increase in polyploidy. Expression-rate of cell cycle related proteins (Cdk1, Cdk2, cyclin A and cyclin B1) paired with morphological observation of 40ng/mL I/II-treated H/E-stained cells placed on glass slides suggest that arrest is actually occurring at the G2 phase. G2 arrest is merely seen in 80ng/mL I/II-treated cells, while apoptotic features were quite evident. Double-strand breaks evaluated by the neutral comet assay indicates only low scored DNA damage against 24, 48 or 72h 40ng/mL I/II treated cells. However, 80ng/mL I/II-treated cells exhibited higher scored damage. DNA damage proteins (ATM and H2A.X) were expressed in a time- and concentration-dependent manner; while, cycle arrest and repair markers (Chk1, Cdc25C, BRCA1) were activated mostly on 40ng/mL I/II-treated cells. Conversely, PS externalization and activation of effector caspases 3 and 7 and PARP were highly blotted mostly for 80ng/mL I/II-treated cells. I/II induced a clear cytostatic effect on HL-60 cells at the lower concentration, distinguished by persistent cell cycle arrest and low DNA damage; and an objective cytotoxic effect at the higher concentration, motivated by extensive DNA damage and induction of apoptosis. / Eudistoma vannamei (Millar, 1977) é uma ascídia endêmica do litoral do Nordeste brasileiro, largamente encontrado nas praias rochosas do estado do Ceará. Previamente, o extrato bruto apresentou um interessante perfil em termos de bioatividade. O fracionamento bioguiado identificou uma mistura 1:1 altamente citotóxica, contendo dois derivados inéditos de estaurosporina, 2-hidroxi-7-oxoestaurosporina (I) e 3-hidroxi-7-oxoestaurosporina (II). IC50 para I/II e estaurosporina (STP) foram obtidas após 72h de incubação com diversas linhagens de células tumorais, utilizando-se o ensaio do MTT, e em linfócitos humanos normais, através do ensaio de AlamarBlue. I/II superou a citotoxicidade de STP em 7 vezes, em média, para as células tumorais, ao passo que mostrou-se tão ativa quanto frente às células normais. Uma análise cinética sobre a progressão de ciclo celular, ativação de resposta a dano e vias de reparo de DNA, e indução de apoptose de células HL-60 (leucemia) foi conduzida com 40 ou 80ng/mL I/II e acessada por citometria de fluxo e western blotting. Estudos de ciclo celular indicaram que I/II (40ng/mL) induz bloqueio de ciclo celular em G2/M e que este efeito prossegue irreversível mediante a remoção do estímulo. STP (200ng/mL) induziu o bloqueio quase que completo em G2/M após 24h de incubação, enquanto períodos mais longos de incubação provocam um aumento substancial de células poliplóides. A expressão de proteínas envolvidas no controle do ciclo celular (Cdk1, Cdk2, ciclina A e ciclina B1), associada à observação morfológica de células tratadas com 40ng/mL I/II e coradas com H/E em lâminas de vidro sugere que o bloqueio está ocorrendo, de fato, na fase G2. O bloqueio em G2 foi parcamente observado em células tratadas com 80ng/mL I/II, conquanto características apoptóticas fizeram-se deveras evidentes. A avaliação de dano à fita dupla de DNA através do teste do cometa neutro indica a indução apenas de baixo nível de dano de DNA em células tratadas com 40ng/mL I/II por 24, 48 ou 72h. Entretanto, células tratadas com 80ng/mL I/II exibiram níveis mais elevados de dano. A expressão de proteínas relacionadas a dano de DNA (ATM e H2A.X) deu-se numa forma tempo- e concentração-dependente, enquanto o bloqueio de ciclo e os marcadores de reparo (Chk1, Cdc25C, BRCA1) foram ativados, predominantemente, em células tratadas com 40ng/mL I/II. Inversamente, a externalização de PS e a ativação das caspases efetoras 3 e 7 e de PARP mostraram-se altamente expressos em células tratadas com 80ng/mL I/II mostrou um claro efeito citostático em células HL-60 na menor concentração testada, evidenciado pelo persistente bloqueio de ciclo celular e baixo dano em DNA; e um objetivo efeito citotóxico na concentração maior, motivado pelo extensivo dano em DNA e indução de apoptose.
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Efeito antitumoral da vitafisalina F e seus derivados : mecanismo e alvo de ação

Rocha, Danilo Damasceno January 2011 (has links)
ROCHA, Danilo Damasceno. Efeito antitumoral da Vitafisalina F e seus derivados : mecanismos e alvos de ação. 2011. 112 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2011. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2013-07-26T15:39:37Z No. of bitstreams: 1 2011_tese_ddrocha.pdf: 2685239 bytes, checksum: 96cc3f840edc394937a33d50f6c821a7 (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes(erikaleitefernandes@gmail.com) on 2013-08-06T11:52:34Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2011_tese_ddrocha.pdf: 2685239 bytes, checksum: 96cc3f840edc394937a33d50f6c821a7 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-08-06T11:52:34Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2011_tese_ddrocha.pdf: 2685239 bytes, checksum: 96cc3f840edc394937a33d50f6c821a7 (MD5) Previous issue date: 2011 / Whitasteroids are steroidal lactones, structurally based on the ergostane skeleton, commonly found in plants of the family Solanaceae. In order to evaluate the antitumor potential of this class of compounds, Withaferin A, isolated from the plant Withania somnifera, and Whithaphysalin F, isolated from the plant Acnistus arborescens, were analyzed in several experimental models in vitro. Several analogues of Whithaphysalin F were generated from chemical reactions of reduction, oxidation and hydroxylation. All whitasteroids analyzed, except for KW-120-112-2 showed potent cytotoxic effect in several tumor cell lines. The cell lines of glioblastoma and neuroblastoma were the two most sensitive to the treatment with these compounds. Moreover, both withaferin A and withaphysalin F showed no cytotoxic effect on normal lung human fibroblast. This cytotoxic activity is related to induction of apoptosis by these compounds, and it appears to be related to induction of heat shock proteins (HSPs), as the most cytotoxic withasteroids increased modulation of this type of proteins. In the analysis of the cell cycle of glioblastoma cells (SF-268), treated with withaferin A and withaphysalin F, we observed an accumulation of cells in G2 / M phase of the cell cycle, which later was shown to occur in mitosis . Both withasteroids, showed to interfere with the polymerization of tubulin subunits into microtubule filaments, which can also be seen in the confocal images where all the microtubules are disorganized. The effect on cell cycle of normal cells (WI-38), showed another possible effect of withasteroids, where the effect observed was the accumulation of cells in G0/G1 phase of the cell cycle. Then, this effect also was observed in tumor cells, indicating that these drugs can act on several molecular targets depending on cell type and environment where they meet. Thus, it can be concluded that the withaphysalin F and other withasteroidsas well can be considered as a new class of potent antitumor compounds. / Os vitaesteróides são lactonas esteroidais, estruturalmente baseadas no esqueleto do ergostano, comumente encontradas em plantas da família Solanaceae. A fim de avaliar o potencial antitumoral dessa classe de compostos, a vitaferina A, isolada da planta Withania somnifera e a vitafisalina F, isolada da planta Acnistus arborescens foram analisadas em diversos modelos experimentais in vitro. Vários análogos da vitafisalina F foram gerados a partir de reações químicas de redução, oxidação e hidroxilação. Todos os vitaesteróides analisados, com exceção de KW-120-112-2, apresentaram potente efeito citotóxico em diversas linhagens tumorais. As linhagens de glioblastoma e neuroblastoma foram as duas linhagens mais sensíveis ao tratamento com os vitaesteróides, além disso, a vitafisalina F e vitaferina não apresentaram efeito citotóxico sobre linhagens normais de fibroblasto de pulmão humano. Essa atividade citotóxica está relacionada a indução de apoptose por esses compostos, assim também como parece estar relacionada a indução de proteínas de choque térmico (HSPs), já que os vitaesteróides mais citotóxicos aumentaram a modulação desses tipos de proteínas. Na análise do ciclo celular de células de glioblastoma (SF-268), tratadas com vitaferina A e vitafisalina F, foi observado um acúmulo das células na fase G2/M do ciclo celular, o que depois pode ser comprovado que esse acúmulo ocorria em mitose. Tanto a vitafisalina F, como a vitaferina A, interferiram na polimerização das subunidades de tubulina em filamentos de microtúbulos, o que pode ser visto também em imagens obtidas no confocal em que os microtúbulos se encontram todos desorganizados. O efeito sobre o ciclo celular de células normais (WI-38), mostrou outra possibilidade de efeito dos vitaesteróides, em que o efeito observado foi o acumulo de células na fase G0/G1 do ciclo. Depois, esse efeito também pôde ser observado em células tumorais, o que indica que essas drogas podem atuar em diversos alvos moleculares dependendo do tipo de células e do meio onde elas se encontram. Com isso, pode concluir-se que a vitafisalina e os vitaesteróides em geral podem ser consideradas como uma potente classe de novos compostos antitumorais.
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Estudo de alvos moleculares relacionados à mitose e ao ciclo celular em pacientes portadores de síndrome mielodisplásica / Study of molecular targets related to mitosis and cell cycle in patients with myelodysplastic syndrome

Borges, Daniela de Paula 16 February 2017 (has links)
BORGES,D.P. Estudo de alvos moleculares relacionados à mitose e ao ciclo celular em pacientes portadores de síndrome mielodisplásica. 2017. 113 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Medicas) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2017. / Submitted by Ivone Sousa (ppgcm.ufc@gmail.com) on 2017-08-28T13:08:16Z No. of bitstreams: 1 Dissertacao corrigida Daniela Borges.pdf: 2376409 bytes, checksum: d9eab9dd4552f331f224daee583ec190 (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2017-08-28T13:54:06Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Dissertacao corrigida Daniela Borges.pdf: 2376409 bytes, checksum: d9eab9dd4552f331f224daee583ec190 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-08-28T13:54:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertacao corrigida Daniela Borges.pdf: 2376409 bytes, checksum: d9eab9dd4552f331f224daee583ec190 (MD5) Previous issue date: 2017-02-16 / Myelodysplastic syndrome (MDS) are a heterogeneous group of clonal disease characterized by insufficiency of bone marrow, increase of apoptosis and increased risk of acute myeloid leukemia (AML) progression. Proteins related to the mitotic spindle (AURKA, AURKB, TPX2), to the mitotic checkpoint (MAD2, CDC20) and the regulation of the cell cycle (CDKN1A) are directly related to chromosome stability and tumor development. This study aimed to evaluate the mRNA expression levels of these genes in 101 MDS patients and 10 healthy volunteers, using a real-time PCR methodology. After the analysis of mRNA expression, we identified that CDC20 gene expression levels are increased in patients with dysmegakaryopoiesis (p=0.024), thrombocytopenia (p=0.000) and high-risk patients (p=0.014, 0.018.) MAD2 expression levels are decreased in patients with 2 or 3 cytopenias (p=0.000) and neutrophil below 800/mm3. TPX2 is also overexpressed in patients presenting dysmegakaryopoiesis (p=0.009). A decrease in AURKA and AURKB gene expression levels were observed in patients with altered karyotype (p=0.000), who presented dysplasia in 3 lineages (p=0.000; 0.017) (AURKA) and hemoglobin inferior to 8g/dL (p=0.024) (AURKB). Patients with decreased AURKA and AURKB showed low overall survival and increased levels of CDKN1A expression are associated with poorer overall survival (p=0.000). The mRNA expression of AURKA, AURKB and MAD2 (p=0.000; p=0.001; p=0.025) were decreased in patients with hypoplastic MDS, associated with a high frequency of chromosomal alterations and high mortality rate. In this investigation, we found significant clinical correlations regarding AURKA, AURKB, MAD2, CDC20, TPX2 e CDKN1A, reaffirming the importance of studying these genes in MDS patients, to provide a better comprehension of the syndrome pathogenesis and evolution. / A síndrome mielodisplásica (SMD) representa um grupo heterogêneo de doenças clonais caracterizado por insuficiência medular, aumento da apoptose e risco aumentado de evolução para Leucemia Mielóide Aguda (LMA). Proteínas relacionadas ao fuso mitótico (TPX2) e ao ponto de checagem mitótico (MAD2, CDC20) estão diretamente relacionadas com a estabilidade cromossômica e desenvolvimento de tumores. Sendo assim, este estudo tem como objetivo avaliar os níveis de expressão desses genes em pacientes portadores de síndrome mielodisplásica (SMD). A análise de expressão gênica foi realizada utilizando-se a metodologia de PCR em tempo real, a partir de amostras de medula óssea de 101 pacientes diagnosticados com SMD e 10 indivíduos controles sadios. Após a análise da expressão gênica, identificamos que os níveis de expressão do gene CDC20 encontram-se aumentados em pacientes com displasia megacariocítica (p=0,024), trombocitopenia (p=0,000) e em pacientes de alto risco (p=0,014, 0,018). TPX2 também se encontra com expressão diminuída em pacientes com displasia megacariocítico (p=0,009). Os níveis de expressão do MAD2 estão diminuídos em pacientes com 2 ou 3 citopenias (p=0,000) e contagem de neutrófilos inferior a 800/mm3. Foi observada uma diminuição na expressão dos genes AURKA e AURKB foram observados em pacientes que apresentavam cariótipo alterado (p=0,000), displasia em 3 linhagens (p=0,000; p=0,017) (AURKA) e hemoglobina inferior a 8g/dL (p=0,024) (AURKB). Os pacientes que apresentaram baixa expressão de AURKA e AURKB também apresentaram baixa sobrevida global e pacientes com aumento dos níveis de expressão de CDKN1A estão associados a uma pior sobrevida global (p=0,000). Os níveis de expressão da AURKA, AURKB e MAD2 (p=0,000; p=0,001; p=0,025) encontram-se diminuídos em pacientes com medula óssea hipocelular, associado a uma alta frequência de alterações cromossômicas e altas taxas de mortalidade. Neste estudo, observamos correlações clínicas significantes com relação aos genes AURKA, AURKB, MAD2, CDC20, TPX2 e CDKN1A, reafirmando a importância do estudo desses genes em pacientes com SMD, a fim de aprimorar os conhecimentos sobre a patogênese e evolução dessa síndrome.
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Análisis de la función del antiportador Nha1 en la progresión del ciclo celular en Saccharomyces cerevisiae

Simón Vecilla, Ernesto 23 October 2003 (has links)
Esta tesis está estructurada en forma de dos publicaciones. En la primera de ellas se utiliza una cepa de Saccharomyces cerevisiae que presenta un fenotipo sintético letal condicional que consiste en una parada del ciclo celular en la fase G1 con el fin de identificar genes que en multicopia revierten este fenotipo. La cepa en cuestión presenta una delección del gen que codifica la fosfatasa Sit4 y una sobreactivación de la fosfatasa Ppz1, que se consigue mediante la represión controlable de un inhibidor endógeno (Hal3).Utilizando esta aproximación se identificó el gen NHA1, que codifica un antiportador Na+,K+/H+ implicado en la detoxificación de cationes sodio y litio. Como consecuencia, se estudió si otros genes con función similar podían revertir el fenotipo sintético letal. En este sentido el trabajo demuestra que ni la potente Na+-ATPasa Ena1 de S. cerevisiae ni el antiportador Sod2 de Schizosaccharomyces pombe son capaces de mimetizar la funcionalidad de Nha1 en este sentido.En este trabajo también se demuestra que en la región carboxi terminal de la proteína existen elementos imprescindibles para la función de Nha1 como regulador del ciclo celular y residuos importantes para el transporte de cationes potasio. No obstante, el hecho de que la proteína Cnh1 de Candida albicans, con una función similar a Nha1 sea incapaz de revertir el bloqueo de crecimiento de la cepa modelo, parece indicar que una la capacidad de transporte de potasio de Nha1 no es la responsable de la superación de esta parada del ciclo celular. Asimismo, el hecho de que versiones mutadas de Nha1 deficientes en el transporte de sodio y litio sean capaces de revertir el fenotipo de letalidad sintética y de que mutantes funcionales para el transporte estos cationes y de cationes potasio no lo sean, descarta una relación entre el transporte de cationes y el efecto de Nha1 en el ciclo celular.Otro resultado importante en este trabajo ha sido la identificación de mutaciones que permiten la discriminación entre cationes sodio y potasio en este tipo de antiportadores.En el segundo trabajo publicado se hace un estudio detallado de la región carboxi-terminal de Nha1 necesaria para su función en el ciclo celular que fue identificada en la publicación anterior. Este análisis se ha realizado mediante la generación de mutaciones al azar en la zona en cuestión por la técnica de Random Mutagenesis PCR. Como resultado, se han identificado una serie de residuos necesarios para la función en el ciclo celular y se ha analizado la funcionalidad de las versiones mutadas resultantes como detoxificadores de sodio, litio y potasio, identificando residuos y zonas importantes para la actividad como detoxificador de sodio y litio por un lado y de potasio por el otro. / This work is organized as a compound of two publications. On the first one, a Saccharomyces cerevisiae strain that shows a conditional synthetic lethal phenotype is used for identifying genes that, in multicopy, are capable of suppress this phenotype. This lethality consists in a G1 blockage of the cell cycle. In this strain, the gene that codifies the Sit4 phosphatase is delectioned and the Ppz1 phosphatase is overactivated by the regulatable repression on an endogenous inhibitor (Hal3).By using this approach, the NHA1 gene was identified. This gene codifies an Na+,K+/H+ antiporter that is associated to the detoxifycation of toxic cations, as lithium and sodium. As a consequence, we analyzed if other genes with similar function were able to suppress the synthetic lethal phenotype. This work demonstrates that neither the powerful Na+-ATPase Ena1 from S. cerevisiae nor the sodium antiporter Sod2 from Schizosaccharomyces pombe were capable of mimicking the function of Nha1 in this subject.This work also evidences that on the carboxyl-terminal region of the protein, there are elements that are essential for the function of Nha1 as a cell cycle regulator and residues that are important for the potassium cations transport. Nevertheless, the fact that the protein from Candida albicans Cnh1, that has a similar function to Nha1, was not able to suppress the cell cycle blockage of the model strain seems to indicate that the potassium transport capacity of Nha1 is not the responsible of the overcome of this blockage. Likewise, the fact that some mutated versions of Nha1 those are deficient on sodium and lithium transport were able to suppress the synthetic lethal phenotype and that some mutants that are functional as transporters of those and potassium cations were not able to, discards any relation between the cation detoxifycation and the effect of Nha1 on the cell cycle.Another important result of this work was the identification of mutations that permit the discrimination of sodium and potassium cations on this kind of transporters.On the second publication, a detailed study of the carboxyl-terminal region essential for the Nha1 function on the cell cycle described in the first paper is showed. This analysis was done by the generation of random mutations on this region (by Random Mutagenesis PCR). As a result of this approach, a series of residues those are essential for the cell cycle function were identified. The resultant mutated versions of Nha1 were analyzed by their capacity of sodium, lithium and potassium detoxifycation, identifying some residues that are important for the activity of the antiporter as sodium and lithium transporter in one hand and as transporter of potassium on the other.
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Expresión testicular de ciclina A1 (CCNA1) en alpacas (Lama pacos)

Tataje Lavanda, Luis Alberto January 2013 (has links)
Evalúa a la ciclina A1 (CCNA1) cuya expresión ha sido reportada casi exclusivamente en testículos de otros animales incluyendo el hombre y se le atribuye una función crítica en el control del ciclo celular durante la espermatogénesis. Se evalua la expresión del mRNA de CCNA1, mediante RTqPCR, en testículos de alpacas provenientes del Camal Municipal de Huancavelica en edad fértil (n = 35). Estos resultados son correlacionados con parámetros fisiológicos evaluados in vitro. Se encuentra que la expresión de mRNA de CCNA1 en testículos de alpacas con regiones conservadas a nivel nucleotídico. A diferencia de lo que sucede en humanos y otros animales, el mRNA de CCNA1 mostró una baja, pero significativa asociación, con la concentración espermática (p<0.05).
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Efeitos do resveratrol sobre as células estreladas hepáticas

Souza, Izabel Cristina Custodio de January 2009 (has links)
As células estreladas hepáticas (HSC) são pericitos específicos do fígado, são células armazenadoras de gordura e produzem componentes de matriz extracelular. As HSCs ao serem ativadas, proliferam, perdem as gotas lipídicas e aumentam a secreção de matriz extracelular. O controle da modulação fenotípica e da proliferação das HSCs é de suma importância para entendermos a fibrose hepática. Esta pesquisa foi realizada com a linhagem celular GRX (representativa das HSCs murinas) obtida a partir de reações fibrogranulomatosas inflamatórias. Estudos anteriores, em nosso laboratório, pesquisaram a ação de diferentes drogas sobre a modulação destas células, tais como: retinol, pentoxifilina, indometacina e insulina. Tem sido relatado que o resveratrol (3,4,5 trihidroxiestilbeno) (RSV) tem ação antioxidante, antiinflamatória, antiproliferativa bem como tem capacidade de ativar ou inibir a transcrição de enzimas envolvidas na regulação de vários eventos celulares, por exemplo metabolismo de lipídeos. Por isso, procuramos utilizar o RSV, um polifenol natural presente na casca das uvas e conseqüentemente em grande quantidade de vinhos tintos, neste modelo celular. As células GRX foram cultivadas (12, 24 e 120 h) em meio DMEM com 5% SFB acrescido ou não de RSV (100 nM, 1µM ou 100 µM) e retinol (RHO) (5µM). Nossos estudos demonstraram que tratamento por 120 h com RSV (100nM e 1µM) inibiu a proliferação das células GRX diminuindo em 35% o número de células. Analisando o efeito de 1µM de RSV sobre o ciclo celular e a apoptose, verificamos que após 120 h de tratamento houve um aumento das células na fase S e Sub-G1. Constatou-se condensação e fragmentação nuclear, sugerindo um possível efeito pró-apoptótico do RSV sobre a célula GRX. Observou-se que o tratamento com RSV (100 nM) por 5 dias não induziu a formação de gotas lipídicas nas células GRX. Porém ao acrescentar RSV+RHO, constatou-se que o RSV não interferiu na síntese e acúmulo de lipídios, provocado pelo RHO (5µM). Propondo que a lipogênese neste modelo de tratamento possa estar associada com a ação da sirtuina (deacetilase NAD-dependente) e do PPARy (receptores ativados por proliferadores de peroxissomos), determinou-se a expressão do mRNA destas duas proteínas. Observou-se que o RSV (100 nM) aumenta a expressão do mRNA da sirtuina 1 (SIRT1) e diminui a expressão de PPARy. Porém, o tratamento com RSV+RHO provocou uma redução na expressão da SIRT1, alterando a relação PPARy/SIRT1, promovendo a síntese de lipídios. Nossos dados mostraram que após 24h de tratamento, o RSV não alterou a incorporação de acetato [C14] em triacilglicerídios (TG), enquanto que, o RHO ou RSV+RHO aumentaram a incorporação do marcador nestes lipídios. O depósito de TG permaneceu constante, porém a síntese diminuiu com o tempo de tratamento. Acredita-se que estes compostos atuam por mecanismos moleculares diferentes modulando o metabolismo de lipídios. Sugerimos, de acordo dados da literatura, que o RHO atua via receptor nuclear LXR formando um heterodímero com PPARy, favorecendo a lipogênese. Por outro lado, o RSV ativa a SIRT1, que reprime o PGC1α (coativador do PPARy). Logo, a inibição do PPARy pelo RSV inibe consequentemente a lipogênese. Concluímos que o resveratrol apresenta um efeito anti-proliferativo, pró-apoptótico sem induzir o fenótipo lipocítico nas células GRX. Desta forma, se mantém em equilíbrio, no espaço de Disse, as células mesenquimais quiescentes e ativadas, contribuindo para restabelecer a homeostase hepática. / The hepatic stellate cells (HSC) are liver-specific pericytes, as well as fat-storing cells and they are also responsible for the extracellular matrix components production. When activated, HSCs lose lipid droplets and increase extracellular matrix secretion. The phenotypical modulation and the HSCs proliferation control have paramount importance to understand the hepatic fibrosis. This research has been carried out with the GRX cell line (HSCs murine representative) which was obtained from inflammatory fibrogranulomatous reactions. Previous studies in our laboratory investigated the action of different drugs on the modulation of these cells, such as: retinol, pentoxifilin, indomethacin and insulin. Resveratrol (RSV) has been referred to as having antioxidant, antiinflammatory and antiproliferative action (3,4,5 trihidroxiestilbeno), as well as the capacity to activate or inhibit the transcription of enzymes involved in the regulation of several cell events, as, for example, lipid metabolism Therefore, we used RSV, which is a natural polyphenol found in the grapes skin and, consequently, in large amounts of red wine, in this cell model. The GRX cells were cultivated (12, 24 and 120 h) in medium DMEM with 5% SFB added RSV or not (100 nM, 1µM or 100 µM) and retinol (RHO) (5µM). Our studies demonstrated that a 120 h treatment with RSV (beginning with 100 nM) inhibited GRX cells proliferation, thus decreasing the cell number in 35%. Assessing the effect of 1µM RSV on the cell cycle and the apoptosis, we found that, after this treatment period, there was an increase of cells in phases S and Sub-G1. Nuclear condensation and fragmentation were observed, which suggested a probable pro-apoptotic RSV effect on the GRX cell. The RSV (100 nM) 120 h treatment did not induce lipid droplets formation in the GRX cells. However, RSV did not interfere in the synthesis or accumulation of lipids caused by RHO (5µM), when RSV+RHO were added. Considering that the lipogenesis in this treatment model might be associated with sirtuin action (deacetilase NAD-dependent) and PPARy (receptors activated by peroxisome proliferators), the mRNA expression of these two proteins was determined. RSV (100 nM) proved to increase sirtuin mRNA expression 1 (SIRT1) and decrease PPARy.expression. However, the treatment with the RSV+RHO caused a reduction in the SIRT1 expression thus alterating the relation PPARy/SIRT1, which promoted the lypid synthesis. Our data showed that after the 24-hour treatment RSV did not change acetate incorporation [C14] in triacylglicerides (TG), whilst RHO or RSV+RHO increased the marker incorporation in these lipids. The TG deposit remained constant, but the synthesis diminished during the treatment period. It appears that these compounds act through different molecular mechanisms when modulating lipids metabolism. According to literature data, we suggest that RHO acts via LXR nuclear receptor, thus forming an heterodímer with PPARy, which favors lypogenesis. On the other hand, RSV activates SIRT1, which inhibits PGC1α (PPARy coactivator). Therefore, the PPARy inhibition by RSV consequently inhibits lypogenesis. We concluded that RSV presents pro-apoptotic, anti-proliferative effect, without inducing lypocytic phenotype in the GRX cells. By this means the mesenquimal activated quiescent cells keep their balance at the Disse space, thus contributing with the hepatic homeostasis restoration.
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Avaliação da resposta a longo prazo de células de carcinoma colorretal à 5-fluoruracila e oxaliplatina mimetizando o perfil de tratamento clínico

Zanon, Andréa Baldasso January 2017 (has links)
O carcinoma colorretal (CCR) está entre os três tipos mais frequentes e mortíferos de câncer do mundo. O tratamento de primeira escolha depende do estágio tumoral, sendo que o regime quimioterápico mais utilizado é o FOLFOX (5-fluoruracila + oxaliplatina + leucovorina). Apesar do amplo uso, o mecanismo de ação deste protocolo, especialmente considerando o período entre ciclos de tratamento, bem como os mecanismos envolvidos na frequente resistência de células de CCR ao tratamento são pouco conhecidos. Aqui nós avaliamos a resposta de células de CCR expostas ao tratamento com 5-fluoruracila (5FU) e oxaliplatina (OXA) em perfil semelhante ao tratamento clínico, nas linhagens de CCR humano HCT116 e HT29, em prol de entender os mecanismos de ação e de resistência ao tratamento. Para isso, as células foram tratadas com os quimioterápicos de maneira isolada ou combinados por 2 dias, seguido do replaqueamento em meio livre de droga por 15 dias, mimetizando o regime de tratamento clínico. Foram realizadas análises da proliferação celular e ciclo celular, além de análises dos mecanismos celulares que vêm sendo mostrados como envolvidos na sensibilidade e resistência de células tumorais a compostos citotóxicos, tais como apoptose, senescência e autofagia. Não houve efeito aditivo citotóxico para a combinação de 5FU e OXA a curto prazo (48h), porém, a longo prazo houve um efeito aditivo importante para o co-tratamento quando comparado aos tratamentos isolados. Este efeito aditivo foi mediado pela indução de apoptose (principalmente pela 5FU) e senescência (principalmente pela OXA). Apesar deste efeito, as células de todos os tratamentos retomaram o crescimento bem como mantiveram capacidade clonogênica a partir do dia 7 após o tratamento. Quando nós avaliamos a autofagia nas células sobreviventes ao tratamento, encontramos um aumento transitório, com pico entre os dias 3 e 7, sendo que um perfil semelhante foi observado para o aumento de ROS, com pico entre os dias 5 e 7. A inibição racional da autofagia no período de ativação máxima do mecanismo reduziu de maneira intensa o número de células e a clonogenicidade das células sobreviventes. Dessa forma, a inibição da autofagia em combinação com 5FU e OXA pode potencializar o efeito do tratamento e reduzir a resistência das células de CCR ao tratamento. / Colorectal carcinoma (CRC) is among the three most frequent and deadly types of cancer in the world. The first-choice treatment depends on the tumor stage, and the most commonly used chemotherapy regimen is FOLFOX (5-fluorouracil + oxaliplatin + leucovorin). Despite the wide use, the mechanism of action of this protocol, mainly considering the interval between two cycles of chemotherapy, as well as the mechanisms involved in the frequent resistance of CRC cells to treatment are poorly understood. In this project, we evaluated the response of HCT116 and HT29 human CRC cells exposed to 5-fluoruracil (5FU) and oxaliplatin (OXA) in a profile similar to clinical treatment. Cells were treated with the chemotherapeutics alone or in combination for 2 days, followed by the replating in drug-free medium for 15 days, mimicking the clinical treatment regimen. Analysis of cell proliferation and cell cycle were performed, as well as the analysis of the cellular mechanisms that have been shown as being involved in the sensitivity and resistance of tumor cells to cytotoxic compounds, such asapoptosis, senescence and autophagy. There was no cytotoxic additive effect for the combination of 5FU and OXA in the short-time (48h), but in the long term it was observed an important additive effect for co-treatment when compared to the isolated treatments. This additive effect was mediated by the induction of apoptosis (mainly by 5FU) and senescence (mainly by OXA). Despite this effect, cells from all treatments resumed growth as well as maintained the clonogenic capacity from day 7 after treatment. When we evaluated autophagy in treatment-surviving cells, we found a transient increase, with a peak between days 4 and 6; a similar transient increase was observed for reactive species, peaking between days 6 and 8. The rational inhibition of autophagy in the period of maximal activation of the mechanism greatly reduced the number of cells and the clonogenicity of the surviving cells. Thus, the rational inhibition of autophagy in combination with 5FU and OXA may potentiate the effect of the treatment and reduce the resistance of CRC cells to the treatment.
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Avaliação da resposta a longo prazo de células de carcinoma colorretal à 5-fluoruracila e oxaliplatina mimetizando o perfil de tratamento clínico

Zanon, Andréa Baldasso January 2017 (has links)
O carcinoma colorretal (CCR) está entre os três tipos mais frequentes e mortíferos de câncer do mundo. O tratamento de primeira escolha depende do estágio tumoral, sendo que o regime quimioterápico mais utilizado é o FOLFOX (5-fluoruracila + oxaliplatina + leucovorina). Apesar do amplo uso, o mecanismo de ação deste protocolo, especialmente considerando o período entre ciclos de tratamento, bem como os mecanismos envolvidos na frequente resistência de células de CCR ao tratamento são pouco conhecidos. Aqui nós avaliamos a resposta de células de CCR expostas ao tratamento com 5-fluoruracila (5FU) e oxaliplatina (OXA) em perfil semelhante ao tratamento clínico, nas linhagens de CCR humano HCT116 e HT29, em prol de entender os mecanismos de ação e de resistência ao tratamento. Para isso, as células foram tratadas com os quimioterápicos de maneira isolada ou combinados por 2 dias, seguido do replaqueamento em meio livre de droga por 15 dias, mimetizando o regime de tratamento clínico. Foram realizadas análises da proliferação celular e ciclo celular, além de análises dos mecanismos celulares que vêm sendo mostrados como envolvidos na sensibilidade e resistência de células tumorais a compostos citotóxicos, tais como apoptose, senescência e autofagia. Não houve efeito aditivo citotóxico para a combinação de 5FU e OXA a curto prazo (48h), porém, a longo prazo houve um efeito aditivo importante para o co-tratamento quando comparado aos tratamentos isolados. Este efeito aditivo foi mediado pela indução de apoptose (principalmente pela 5FU) e senescência (principalmente pela OXA). Apesar deste efeito, as células de todos os tratamentos retomaram o crescimento bem como mantiveram capacidade clonogênica a partir do dia 7 após o tratamento. Quando nós avaliamos a autofagia nas células sobreviventes ao tratamento, encontramos um aumento transitório, com pico entre os dias 3 e 7, sendo que um perfil semelhante foi observado para o aumento de ROS, com pico entre os dias 5 e 7. A inibição racional da autofagia no período de ativação máxima do mecanismo reduziu de maneira intensa o número de células e a clonogenicidade das células sobreviventes. Dessa forma, a inibição da autofagia em combinação com 5FU e OXA pode potencializar o efeito do tratamento e reduzir a resistência das células de CCR ao tratamento. / Colorectal carcinoma (CRC) is among the three most frequent and deadly types of cancer in the world. The first-choice treatment depends on the tumor stage, and the most commonly used chemotherapy regimen is FOLFOX (5-fluorouracil + oxaliplatin + leucovorin). Despite the wide use, the mechanism of action of this protocol, mainly considering the interval between two cycles of chemotherapy, as well as the mechanisms involved in the frequent resistance of CRC cells to treatment are poorly understood. In this project, we evaluated the response of HCT116 and HT29 human CRC cells exposed to 5-fluoruracil (5FU) and oxaliplatin (OXA) in a profile similar to clinical treatment. Cells were treated with the chemotherapeutics alone or in combination for 2 days, followed by the replating in drug-free medium for 15 days, mimicking the clinical treatment regimen. Analysis of cell proliferation and cell cycle were performed, as well as the analysis of the cellular mechanisms that have been shown as being involved in the sensitivity and resistance of tumor cells to cytotoxic compounds, such asapoptosis, senescence and autophagy. There was no cytotoxic additive effect for the combination of 5FU and OXA in the short-time (48h), but in the long term it was observed an important additive effect for co-treatment when compared to the isolated treatments. This additive effect was mediated by the induction of apoptosis (mainly by 5FU) and senescence (mainly by OXA). Despite this effect, cells from all treatments resumed growth as well as maintained the clonogenic capacity from day 7 after treatment. When we evaluated autophagy in treatment-surviving cells, we found a transient increase, with a peak between days 4 and 6; a similar transient increase was observed for reactive species, peaking between days 6 and 8. The rational inhibition of autophagy in the period of maximal activation of the mechanism greatly reduced the number of cells and the clonogenicity of the surviving cells. Thus, the rational inhibition of autophagy in combination with 5FU and OXA may potentiate the effect of the treatment and reduce the resistance of CRC cells to the treatment.
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Influência do antígeno solúvel de ovos de Schistosoma mansoni sobre a ativação e progressão do ciclo celular de linfócitos T de indivíduos infectados e não infectados por Schistosoma mansoni e/ou Necator americanus

Azevedo, Ana Carolina Campi January 2007 (has links)
Submitted by Nuzia Santos (nuzia@cpqrr.fiocruz.br) on 2013-01-25T11:10:46Z No. of bitstreams: 1 Ana_Carolina_Campi_Azevedo.pdf: 1918315 bytes, checksum: a62cce824b234bbc8dcecd085f2c7908 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-01-25T11:10:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Ana_Carolina_Campi_Azevedo.pdf: 1918315 bytes, checksum: a62cce824b234bbc8dcecd085f2c7908 (MD5) Previous issue date: 2007 / A infecção pelo S. mansoni é muito freqüente em regiões com condições precárias de saneamento básico, resultando em elevadas prevalências de esquistossomose nas populações entre 10 e 20 anos de idade. A patologia desta infecção é caracterizada pela formação de granulomas em torno dos ovos liberados pelos vermes adultos, no interior do sistema portahepático. Sabe-se que, os pacientes portadores da infecção crônica apresentam uma modulação da capacidade proliferativa em resposta ao antígeno solúvel de ovos de S. mansoni (SEA) e, este estado parece ser benéfico para o hospedeiro e tem sido considerada fundamental para o equilíbrio hospedeiro-parasito. Em contrapartida, indivíduos não infectados residentes em área endêmica para esquistossomose apresentam uma elevada reatividade celular em resposta a estes antígenos. Neste trabalho, comparamos a influência do SEA na progressão do ciclo celular de linfócitos T do sangue periférico de pacientes portadores de infecção crônica pelo S. mansoni (XTO), de indivíduos não infectados residentes em área endêmica (NEG) e de indivíduos não infectados, porém não residentes em área endêmica, denominados por DS. Nossos resultados mostraram que pacientes XTO apresentam uma modulação da resposta ao SEA e, sugerem que esta imunossupressão pode ser devido a participação das células T reguladoras, que secretam IL- 10 em resposta ao SEA. A citocina IL-10 pode atuar inibindo a ativação celular de linfócitos T CD4+ e CD8+, por meio do bloqueio destas células nas fases G0/G1 do ciclo celular, promovendo a anergia nestas células. Este bloqueio da progressão do ciclo celular se dá por inibição da expressão da ciclina D1,2,3 nos linfócitos T. Por outro lado, nas culturas celulares dos indivíduos NEG estimuladas com SEA, foram detectados níveis elevados de TNF-α, ativação celular dos linfócitos T CD4+ e CD8+ e um aumento da expressão da ciclina D1,2,3, promovendo a progressão através do ciclo celular em resposta ao SEA. Em áreas endêmicas, existe uma alta prevalência de ancilostomídeos co-infectando pacientes portadores de S. mansoni. Neste contexto, avaliamos também a influência da presença da co-infecção pelo N. americanus na resposta imunológica ao SEA de pacientes infectados por S. mansoni. Nossos resultados mostraram que tanto as PBMC de pacientes mono-infectados (MONO) quanto as de co-infectados (CO) apresentaram anergia celular em resposta ao SEA, sugerindo que a presença da infecção por N. americanus não influencia na resposta imune ao SEA. / S. mansoni infection is frequent in regions where factors such as poor sanitary conditions occur and may lead to high prevalence of the disease mainly in individuals of the age groups of 10 to 20 years. The pathology caused by the infection is characterized by granulomatous reactions around the eggs eliminated by the parasites that are trapped in the tissues and the hepatic-portal system. It is well known that during the chronic phase individuals that harbor the infection modulate their cellular immune response to soluble egg antigens (SEA) and this immune reactivity is highly accepted to be beneficial to the host and fundamental for the maintenance of equilibrium of the host-parasite interaction. In contrast to infected individual, those not infected but living in an endemic area for the disease show high cellular reactivity to the same antigens. In this thesis, we evaluate the effect of that the response to SEA has on the cell cycle progression of peripheral blood T lymphocyte from patients in the chronic phase of the disease (XTO), non-infected individuals living in endemic areas (NEG) and of non-infected individuals that do not reside in endemic areas (DS). Our results show that cells from XTO have a modulated response to SEA and suggest that this immunosuppression may be due to regulatory T cells that secret IL-10 in response to SEA. IL-10 may act via the inhibition of the activation of CD4+ and CD8+ T lymphocytes by blocking these cells in the G0/G1 phase of the cell cycle promoting anergy of these cells. The blockage of cell cycle progression occurs via the inhibition of the expression of cyclin D1,2,3 by the T lymphocytes. On the other hand, cells from NEG stimulated in vitro with SEA, high levels of TNF-α secretion was detected, together with the activation of both CD4+ and CD8+ cells and increase on the expression of cyclin D1,2,3 with consequent progression of these cell through the cell cycle. In endemic areas, there is a high prevalence of hookworms co-infecting individuals with S. mansoni. We therefore, evaluated the putative influence of the co-infection with N. americanus on the immune response of S. mansoni infected patients to in vitro SEA stimulation. Our results show that peripheral blood mononuclear cells (PBMC) from mono-infected patients (MONO) as well as of co-infected (CO) were anergic to SEA, suggesting that the presence of the infection by N. americanus does not influence the response to SEA.

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