Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade em Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2016. / Submitted by Albânia Cézar de Melo (albania@bce.unb.br) on 2016-06-09T15:51:33Z
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2016_CamilaGreiceChrist.pdf: 2550701 bytes, checksum: 5650ad88b979d9f6192a93b25609fbd3 (MD5) / A prevalência da obesidade está em ascensão mundial e associa-se ao desenvolvimento de resistência insulínica e diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Tiazolidinadionas (TZD) melhoram a sensibilidade à insulina e a homeostase da glicose em humanos e modelos animais. Os efeitos benéficos são, em grande parte, devidos à ativação do receptor gama ativado por proliferadores peroxissomais (PPAR). A utilização clínica das TZD, no entanto, é limitada devido a efeitos adversos de ganho ponderal e adipogênese, retenção hídrica, perda de massa óssea e aumento do risco cardiovascular. A ativação parcial e específica do PPAR, assim como a modulação seletiva de sua atividade em determinados tecidos, apresenta capacidade de sensibilização insulínica sem indução de ganho ponderal associado à ativação completa e não seletiva pelas TZD. Ativação total de PPARpelas TZD está associada também à indução de perfil de expressão gênica relacionado à termogênese no tecido adiposo branco (TAB), aumento da expressão da proteína desacopladora 1 (UCP1) na membrana mitocondrial interna e aumento da biogênese mitocondrial. Estas ações, contudo, não resultam em aumento do gasto energético e redução ponderal. O desenvolvimento de ligantes com atividade agonista parcial/moduladora seletiva e capazes de induzir a termogênese no TAB poderia representar estratégia para tratamento simultâneo da obesidade e resistência insulínica. Com objetivo de investigar o composto derivado de TZD, GQ-02, sobre variáveis metabólicas e a expressão de Ucp1 no adipócito branco, foram realizados ensaios em cultura de células e in vivo, com camundongos C57Bl/6 alimentados com dieta hiperlipídica (DHL). O GQ-02 apresentou efeito adipogênico fraco em pré-adipócitos 3T3-L1 induzidos a se diferenciar em cultura de células com meio contendo inibidor de fosfodiesterase, dexametasona e insulina. In vivo, o tratamento com GQ-02 (20 mg/kg/dia), durante 21 dias, apresentou efeito antidiabético semelhante ao da TZD clássica rosiglitazona e, ainda, perda de peso e redução da eficiência metabólica nos camundongos alimentados com DHL. Foi observado, ainda, em resposta ao tratamento com GQ-02, redução da massa do tecido adiposo branco visceral e do tamanho dos adipócitos, acompanhado de tendência ao aumento do consumo de oxigênio e aumento significativo da expressão do gene que codifica Ucp1 neste depósito de TAB. No tecido adiposo marrom, foi observado redução do conteúdo lipídico intracelular e tendência ao aumento da expressão de Ucp1 nos camundongos tratados com GQ-02. Não foram observadas diferenças nas características histológicas do TAB subcutâneo e, no fígado, foi observado melhora da esteatose hepática em resposta ao tratamento com o GQ-02. Estes resultados sugerem efeitos metabólicos favoráveis do GQ-02 em modelo de obesidade e DM2, que incluem seu possível potencial termogênico. _____________________________________________________________________________________________________________ ABSTRACT / The prevalence of obesity is on the rise worldwide and is associated with the development of insulin resistance and type 2 diabetes mellitus (T2D). Thiazolidinediones (TZD) enhance insulin sensitivity and glucose homeostasis in humans and animal models. The beneficial effects are largely due to the activation of peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR). The clinical use of TZDs, however, is limited due to side effects of weight gain and adipogenesis, fluid retention, loss of bone mass and increased cardiovascular risk. The partial and specific activation of PPAR, as well as the selective modulation of its activity in certain tissues, results in improved insulin sensitivity without inducing weight gain associated with the full and non-selective activation by TZDs. Full activation of PPAR by TZDs is also associated with induction of gene expression profile related to thermogenesis in white adipose tissue (WAT), increased expression of uncoupling protein 1 (UCP1) in the inner mitochondrial membrane and increased mitochondrial biogenesis. These actions, however, do not result in increased energy expenditure and weight loss. The development of PPAR ligands with partial agonist / selective modulator activity capable of inducing thermogenesis in WAT could represent a strategy for the simultaneous treatment of obesity and insulin resistance. In order to investigate the TZD-derivative compound GQ-02 on metabolic variables and UCP1 expression in white adipocytes, assays were performed in cell culture and in vivo with C57BL/6 mice fed with high fat diet (HFD). GQ-02 showed a weak adipogenic effect on preadipocytes 3T3-L1 induced to differentiate in cell culture medium containing phosphodiesterase inhibitor, dexamethasone, and insulin. In vivo, treatment with GQ-02 (20 mg/kg/day) for 21 days showed an antidiabetic effect similar to that of the classical TZD rosiglitazone, in addition to weight loss and decreased metabolic efficiency. GQ-02 treatment also reduced visceral WAT mass and the size of adipocytes, accompanied by a trend torwards increased oxygen consumption and an increased expression of Ucp1 in this fat depot. In brown adipose tissue, there was a decrease in intracellular lipid content and a trend towards increases Ucp1 expression in mice treated with GQ-02. No differences were observed in the histological characteristics of subcutaneous WAT. There was an improvement of hepatic steatosis in response to treatment with GQ-02. These results suggest the favorable metabolic effects of GQ-02 in an obesity and T2D model, including its possible potential thermogenic effect.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:repositorio.unb.br:10482/21073 |
| Date | 04 September 2016 |
| Creators | Christ, Camila Greice |
| Contributors | Coêlho, Michella Soares, Amato, Angélica Amorim |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UnB, instname:Universidade de Brasília, instacron:UNB |
| Rights | A concessão da licença deste item refere-se ao termo de autorização impresso assinado pelo autor com as seguintes condições: Na qualidade de titular dos direitos de autor da publicação, autorizo a Universidade de Brasília e o IBICT a disponibilizar por meio dos sites www.bce.unb.br, www.ibict.br, http://hercules.vtls.com/cgi-bin/ndltd/chameleon?lng=pt&skin=ndltd sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o texto integral da obra disponibilizada, conforme permissões assinaladas, para fins de leitura, impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data., info:eu-repo/semantics/openAccess |
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