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Previous issue date: 2011-12-26 / Parkinson's disease (PD) is a intriguing neurological disorder that affects the general population, attacking mainly in developing countries.This, it creates the need for discovery of therapeutic agents for the treatment of PD. Monoamine Oxidase (MAO) is an enzyme of major importance in neurochemistry, it catalyzes the oxidative deamination of biogenic amines, such as monoamine neurotransmitters and neuromodulators, as well as exogenous bioactive monoamines. On the basis of their substrate and inhibitor specificities, two isoforms of MAO have been described (A and B). Due to their role in the metabolism of catecholamines neurotransmitters, MAO-A and MAO-B have long been of pharmacological interest, and reversible and irreversible inhibitors of these isoforms are used clinically to treat neurological diseases including PD. Since the demonstration that I2-imidazoline sites are associated with mitochondrial membranes 15 years ago, several studies have provided evidence that these sites represent regions on MAOs. In line with this view, it has been demonstrated that imidazoline derivatives inhibit MAO activity. This effect has been attributed to a high affinity I2 binding site on MAO-B (I2B) and to a similar lower affinity site on MAO-A (I2A).Crystallographic studies have identified the field of imidazoline binding on monoamine oxidase B (MAO-B), which opens the possibility of molecular docking studies devoted to this binding site. Thus, this study aimed to identify new potential inhibitors of MAO-B. We are also interested in establishing a fast and reliable computational methodology for future molecular docking simulations focused on the imidazoline binding site of this enzyme. We used the program 'Molegro Virtual Docker' (MVD) in all simulations described here. All results indicated that the simplex algorithm evolution is able to successfully simulate the protein-ligand for MAO-B, and a function score (score MOLDOCK) implemented in the program MVD has a high correlation coefficient with the experimental activity. / A Doen?a de Parkinson (DP) ? uma doen?a neurol?gica intrigante que afeta a popula??o em geral, atacando principalmente nos pa?ses em desenvolvimento. Com isso, criase a necessidade da descoberta de agentes terap?uticos para o tratamento da DP. A monoamina oxidase (MAO) ? uma enzima de grande import?ncia na neuroqu?mica, pois catalisa a desamina??o oxidativa de aminas biog?nicas, como monoaminas neurotransmissoras e neuromoduladoras, assim como monoaminas bioativas ex?genas. Com base na especificidade a substrato e inibidores, s?o descritas duas isoformas da MAO (A e B). Devido aos seus pap?is no metabolismo das catecolaminas neurotransmissoras, MAO-A e MAO-B s?o consideradas farmacologicamente interessantes, e inibidores revers?veis e irrevers?veis destas isoformas s?o usados clinicamente para tratar doen?as neurol?gicas incluindo a DP.Nos ?ltimos 15 anos, desde a demonstra??o que s?tios I2 est?o associados com fra??es da membrana mitocondrial, muitos estudos provem evid?ncias de que estes s?tios representam regi?es da MAO. Al?m disso, alguns estudos t?m demonstrado que derivados imidazol?nicos s?o capazes de inibir a atividade da MAO. Este efeito tem sido atribu?do a s?tios I2 de alta afinidade na MAO-B (I2B) e a um s?tio similar de baixa afinidade na MAO-A (I2A). Estudos cristalogr?ficos identificaram o dom?nio da liga??o imidazol?nica sobre monoamina oxidase B (MAO-B), que abre a possibilidade de estudos de docking molecular voltadas para este s?tio de liga??o. Assim, este estudo teve como objetivo identificar novos potenciais inibidores da MAO-B.Tamb?m estamos interessados em estabelecer uma metodologia computacional r?pida e confi?vel para futuras simula??es de docking molecular focadas no sitio imidazol?nico de liga??o desta enzima. Foi utilizado o programa Molegro Virtual Docker (MVD) em todas as simula??es aqui descritas. Todos os resultados indicaram que o algoritmo simplex evolution ? capaz de simular com sucesso as intera??es prote?naligante para MAO-B; e que uma fun??o de escore (MOLDOCK score) implementada no programa MVD apresenta alto coeficiente de correla??o com a atividade experimental.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:tede2.pucrs.br:tede/1651 |
| Date | 26 December 2011 |
| Creators | Moraes, Fernanda Pretto |
| Contributors | Azevedo Junior, Walter Filgueira de |
| Publisher | Pontif?cia Universidade Cat?lica do Rio Grande do Sul, Programa de P?s-Gradua??o em Medicina e Ci?ncias da Sa?de, PUCRS, BR, Faculdade de Medicina |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da PUC_RS, instname:Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, instacron:PUC_RS |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | 7620745074616285884, 500, 600, -8624664729441623247 |
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