Made available in DSpace on 2014-12-05T18:41:18Z (GMT). No. of bitstreams: 2
license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5)
lucia_souza_ioc_dout_2003.pdf: 5283705 bytes, checksum: 3ff6e75b4851261d3314516984337e50 (MD5)
Previous issue date: 2014-11-18 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Células CD8+ participam do controle da infecção pelo HIV-1 através de atividades citolítica e supressora da replicação viral (não-citolítica). Contudo, durante a progressão da infeção, são observadas alterações em sua diferenciação e função. Várias razões para tal são postuladas, incluindo a suscetibilidade do próprio linfócito T CD8+ à infecção pelo HIV-1. Neste estudo, analisamos os efeitos da infecção in vitro pelo HIV-1 sobre o fenótipo de células CD8+. Comparado às culturas não-infectadas, observamos aumento de células CD8+ CD57+ e CD45RO+, bem como daquelas de estágio intermediário, enquanto a expressão de CD28 e o fenótipo naive diminuem, sem que haja aquisição do fenótipo efetor, padrão este mais evidente em culturas infectadas por vírus X4 que R5, e semelhante ao que é encontrado in vivo. A função da população expandida CD8+CD57+ foi avaliada e parece inibir a proliferação celular, e desse modo, a replicação viral. Nosso terceiro estudo objetivou analisar se a infecção produtiva de células CD8+ pelo HIV-1 afetaria resultados de ensaios de supressão viral in vitro. Nestes experimentos, utilizamos citocinas gc que apresentam-se alteradas na infecção pelo HIV-1, como IL-2, IL-7 e IL-15, e paradoxicalmente, IL-2 e IL-15 modulam ambos os papéis exercidos por células CD8+ na infecção: alvos e supressoras de replicação viral. Em parte, isto se explica pela cinética mais lenta do vítus nestas células, tornando-as reservatórios me potencial. Ainda, como células dendríticas (DC) produzem IL-15, avaliamos se esta citocina, endógena ou exógena, afetaria a susceptibilidade e atividade antiviral de células CD8+ frente ao HIV-1 em co-cultura com DC autólogas. De fato, IL-15 parece ser um importante estímulo para a atividade supressora de células CD8+ mesmo neste modelo mais fisiológico de replicação viral, embora também promova a infecção das mesmas células CD8+.
Esta infeção após contato com DC autólogas HIV-1-pulsadas pode ser explicada pela co-expressão de CD4 e CXCR4, provavelmente facilitada pela interação CD28/B7, já que células CD8+CD28+ apresentam maiores níveis de expressão destes receptores, bem como de produtividade do HIV-1. Portanto, terapias que utilizem as gc-cytokines IL-2 ou IL-15 devem levar em consideração não só a ativação de reservatórios de células CD4+, mas também de células CD8+. / CD8+ T cells contribute to con
trol HIV
-
1 infection via
cytotoxic
and non
-
lytic suppressor
activities.
However, during progression of disease, it is observed that CD8+ T cells
present
impairment
of differentiation and function.
Many reasons for this disturbance in the physiology
of CD8+
cells are discussed, including their own susceptibility to HIV
-
1 infection.
In this study,
we
analysed
the effects of
in vitro
HIV
-
1 infection on phenotype of CD8+ cells. Compared to
non
-
infected cultures, there was an increase of CD57+ and CD45RO+ CD8+
T
cells, with
diminished expression of
the
naïve
phe
notype. On the other hand, the activated/memory
as well
as the intermediary
subset
were augmented, without acquisition of the effector phenotype, a
pattern similar to
that observed
in vivo
, and
more clear
ly seen
in cultures infected by X4
than R5
virus. We then evaluated
in a second study
the function of the expanded CD8+CD57+ subset
. We
found that these cells were able to inhibit cell proliferation and
, thus,
viral replication. Our third
work was aimed to
investigate if productive infection of CD8+ T cells may affect the outcome of
suppressor assays
in vitro
. We
analysed
the effects of
c
-
cytokines altered during HIV
-
1
infection, like IL
-
2, IL
-
7 and IL
-
15
. P
aradoxically
,
IL
-
2 and IL
-
15 modulated both roles
of CD8+
T cells in HIV
-
1 infection: targets and suppressors of viral replication. This may in part be
explained by the slower kinetics of viral production by CD8+ T cells compared to CD4+ T cells,
what may make them potential virus reservoirs. Since virus
-
stimulated dendritic cells are able to
produce IL
-
15, which we demonstrated to promote productive HIV
-
1 infection of CD8+ T cells
as well as their non
-
cytolytic antiviral function, we also evaluated
in a fourth study
, the role of
endogenous and exogenous
IL
-
15 on X4 HIV
-
1 production in co
-
cultures with autologous DC.
Indeed, IL
-
15 seems to be an important stimulus for CD8+ antiviral activity, albeit it promotes
productive HIV
-
1 infection in DC/CD8+ co
-
cultures. Infection of CD8+ cells in contact to
autolog
ous DC could be explained by their co
-
expression of CD4 and CXCR4, probably
supported by CD28/B7 interaction, since
in our studies we found that
CD8+CD28+ cells
presented higher levels of
expression of
co
-
receptors and HIV
-
1 productivity than CD8+CD28
-
cel
ls. Thus, therapies using either
c
-
cytokines IL
-
2 or IL
-
15 in HIV
-
1 infection might consider
the activation not only of CD4+ T cells reservoirs, but
also
of CD8+ T cells
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.arca.fiocruz.br:icict/9106 |
| Date | January 2003 |
| Creators | Souza, Lúcia Renata Meireles de |
| Contributors | Bongertz, Vera, Moraes, Maria do Carmo Leite de, Fernandez, José Carlos Couto, Castello Branco, Luiz Roberto Ribeiro |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da FIOCRUZ, instname:Fundação Oswaldo Cruz, instacron:FIOCRUZ |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
Page generated in 0.0052 seconds