SAHM, Bianca Del Bianco. Prospecção de substâncias com potencial anticâncer em microrganismos associados ao zoantídeo Protopalythoa variabilis (cnidaria, anthozoa). 2014. 104 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2014. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2014-10-07T15:54:47Z
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Previous issue date: 2014 / Natural products exhibit a fundamental role in the discovery of new medicines. Marine natural products possess a huge chemical and pharmacological potential to yield new leads. Previous results support the promising chemical and pharmacological potential of the zoanthid Protopalythoa variabilis from the coast of Ceara State. On the other hand, strong evidences have indicated that associated microorganisms are the producers of the elaborate arsenal of secondary metabolites isolated from marine invertebrates. Then this study aimed to investigate the biomedical potential of associated microbiota to P. variabilis. The efforts to isolate associated bacteria yielded 10 different strains, and 3 of them showed typical actinomycete morphology. Here 2 of these actinomcetes had their anticancer potential studied. The strain BRA-035 belongs to the genus Streptomyces. BRA-035 culture using A1 broth yielded an acetate extract with potent cytotoxicity against a prostatic carcinoma cell line (PC-3/M), with inhibitory concetrantion mean (IC50) value in pg/mL. The bioguided fractionation led to the isolation of glucopiericidin A, piericidin D and piericidin A, and the later showed high antiprolifetative activity against ovarian cancer (OVCAR-8), colon cancer (HCT-116) and PC-3/M with IC50 values ranging from pico to fentomolar. Although Piericidin A has been widely studied, this might be the first report of cytotoxic activity against the lineages tested in this work, as well as the magnitude of its potency. Another strain selected for this study, BRA-060, was identified as belong to the genus Streptomyces also. The fermentation was optimized in marine broth to produce an acetate extract highly cytotoxic against a leukemia cell line (HL-60). The bioguided fractionation of these extracts yielded three diketopiperazines: cyclo (L-Try-trans-L-Pro); cyclo (L-Phe-cis-4-OH-D-Pro) and cyclo (L-Phe-trans-4-OH-D-Pro). The diketopiperazines isolated showed potent cytotoxic activity against glioblastoma (SF-295), ovarian cancer (OVCAR-8), HCT-116, HL-60 and another leukemia (K-562) The IC50 values ranging from nanomolar and micromolar. Althought their structures have already been described in the literature, there was no previous report of their cytotoxic acitivities. Altogether, these results emphasize the value of microbiota associated with the zoanthid P. variabilis, found on the coast of Ceará State, as a source of active compounds. / Os produtos naturais apresentam um papel fundamental na descoberta de novos fármacos. Nesse contexto, os produtos naturais marinhos apresentam um grande potencial químico e farmacológico. Resultados prévios demonstraram um potencial químico e farmacológico promissor do zoantídeo Protopalythoa variabilis encontrado no litoral cearense. Por outro lado, fortes indícios apontam que os microrganismos associados sejam os verdadeiros responsáveis pelo elaborado arsenal de metabólitos secundários isolados de invertebrados marinhos. Dessa forma surgiu o interesse em estudar o potencial biomédico da microbiota associada ao P. variabilis. Os esforços para isolar as bactérias renderam um total de 10 colônias. Destas, 3 apresentaram padrões morfológicos típicos de actinomicetos e 2 delas foram estudadas neste trabalho. A cepa BRA-035 foi identificada como pertencente ao gênero de actinomicetos Streptomyces, e seu extrato acetato de etila, resultante da fermentação em meio A1, causou alta inibição do crescimento celular contra a linhagem de carcinoma de próstata metastático PC-3/M, com concentração inibitória média (CI50 ) na ordem de pg/mL. O fracionamento bioguiado levou ao isolamento dos compostos glicopiericidina A, piercidina D, e piericidina A, sendo que esta última apresentou elevada atividade antiproliferativa em linhagens tumorais de câncer de ovário (OVCAR-8), câncer de cólon (HCT-116) e PC-3/M, com CI50 encontradas na ordem de pico até fento molar. Apesar de já ter sido amplamente estudada, esta pode ser a primeira ocorrência de atividade antiproliferativa de Piericidina A contra as linhagens testadas neste trabalho, assim como a ordem de grandeza de sua potência. Outra cepa selecionada para estudo, a BRA-060, também foi identificada como pertencente ao gêrero Streptomyces. Sua fermentação foi otimizada em meio Marine Broth para produção de extrato acetato de etila com citotoxicidade contra a linhagem de leucemia promielocítica HL-60 em ng/mL. O fracionamento bioguiado deste extrato resultou no isolamento de três dicetopiperazinas: a ciclo (L-Tyr-trans-L-Pro), a ciclo(L-Phe-cis-4-OH-D-Pro) e a ciclo(L-Phe-trans-4-OH-L-Pro). As dicetopiperazinas isoladas apresentaram potente atividade citotóxica contra as linhagens de glioblastoma (SF-295), câncer de ovário (OVCAR-8), HCT-116 e HL-60 e outra leceumia K-562, com valores de CI50 variando de nano a micro molar. Embora suas estruturas já terem sido descritas pela literatura, nenhum trabalho foi feito quanto a suas atividades citotóxicas, podendo este ser o primeiro relato sobre suas propriedades antitumorais. Esses resultados ressaltam a importância da microbiota associada ao zoantídeo P. variabilis, encontrado no litoral cearense, como fonte de compostos com potencial anticâncer.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.repositorio.ufc.br:riufc/9331 |
| Date | January 2014 |
| Creators | Sahm, Bianca Del Bianco |
| Contributors | Wilke, Diego Veras, Costa-Lotufo , Letícia Veras |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Source | reponame:Repositório Institucional da UFC, instname:Universidade Federal do Ceará, instacron:UFC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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