Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / Reactive oxygen species (ROS) and nitrogen (RNS) promote tissue destruction in inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis. However, agents that activate ROS production by NADPH oxidase reduce inflammation in experimental models. Considering the controversial participation of via NO-cGMP in nociception, inhibitors of phosphodiesterase-5 have controversial role in models of pain. In this study, it was investigated the effect of phytol, an activating of NADPH oxidase, and tadalafil, a phosphodiesterase-5 inhibitor, in models of zymosan-induced arthritis (ZyA) and Zy-induced peritonitis as well as osteoarthritis by anterior cruciate ligament transection (ACLT) and acetic acid writhing. In ZyA, rats and mice received 1 mg and 100 Âg zymosan intra-articular (i.art.), respectively. In peritonitis or writhing, mice received 100 Âg of Zy or acetic acid intraperitoneal (i.p.), respectively. In osteoarthritis, rats underwent ACLT. Rats received phytol subcutaneous (s.c) 30 min â 8 d before ZyA or tadalafil orally (p.o.) 2 h after Zy. Other rats received SIN-1 (i.art.), ODQ (i.art.) or naloxone (i.p.) 1.5 â 2 h after Zy. Mice received phytol s.c. 1 â 24 h before Zy i.art.. Other mice received phytol i.art. 1 h before or 1.5 h after Zy. In peritonitis or writhing, phytol s.c. was injected 30 min â 24 h before Zy or acetic acid, respectively. In osteoarthritis, it was done one s.c. phytol administration 5 d before and 35 d after ACLT or tadalafil p.o. from 4 â 7 d after ACLT. Control groups received Zy i.art. or i.p. or acetic acid or were submitted to ACLT. The hypernociception was assessed by articular incapacitation test recorded as paw elevation time - PET. Cell influx (CI) was quantified in joint lavage after 6 h or 7 d of ZyA and in peritoneal lavage after 4 h of peritonitis. NO, IL-1, TNF-α, IL-10 and CINC-1 were measured in acute articular supernatant in rats while cartilage glycosaminoglycans (GAGs) were quantified after 7 d of ZyA in rats. Results were expressed as mean  SEM, submitted to ANOVA and Tukey test or to Studentâs t test (P <0.05). In writhing, data were expressed as median and submitted to the Kruskal-Wallis test (P<0.05). In ZyA, systemic (s.c.) and prophylactic administration of phytol decreased acute CI, independent of dose and time of administration, in mice. Local (i.art.) prophylactic or therapy injection of phytol decreased significantly CI in mice submitted to ZyA. Similar to the acute phase, phytol reduced significantly chronic CI. In ZyA in rats, phytol decreased acute and chronic CI as well as PET. As to GAGs, there was significant increase by phytol, reaching a level similar to naive animals. In peritonitis or writhing, phytol decreased CI or number of writhing, respectively, regardless of administration time. In osteoarthritis, phytol decreased significantly PET on days 1, 7, 9 and 11 as well as the peak between 4th and 7th d after ACLT. NO, IL-1, TNF-α and IL-10 were reduced in ZyA too. As tadalafil, there was decreased acute IC and PET, in a dose-dependent, in ZyA in rats. ODQ, administered prior tadalafil, reversed tadalafil effect about CI and PET in ZyA, that didnât happen with a prior injection of naloxone. Tadalafil reduced TNF-α and IL-10 in ZyA and PET in osteoarthritis. The results show that phytol promotes anti-inflammatory and antinociceptive effects species, stimulus, tissue and route of administration independent. These actions are associate with the local release of NO and cytokines. In parallel, tadalafil has similar anti-inflammatory and antinociceptive effects associated with the lock on the local release of TNF. These findings suggest that activators of NADPH oxidase, possibly from compounds in the diet, modify the natural history of inflammatory arthropathy. The antinociceptive effect of phosphodiesterase-5 inhibitors should be explored, since these compounds are progressive indication in inflammatory diseases that occur with vascular damage and hypoxia. / EspÃcies reativas de oxigÃnio (EROs) e nitrogÃnio (ERNs) promovem destruiÃÃo tecidual em doenÃas inflamatÃrias, como artrite reumatoide. Entretanto, agentes ativadores de NADPH oxidase, produtores de EROs, reduzem o processo inflamatÃrio em modelos experimentais. Considerando-se a participaÃÃo controversa da via NO-GMPc na nocicepÃÃo, inibidores de 5-fosfodiesterase tÃm papel contraditÃrio em modelos de dor. Nesse trabalho, investigou-se o efeito do fitol, um ativador de NADPH oxidase, e tadalafil, um inibidor de 5-fosfodiesterase, em modelos de artrite induzida por zymosan (AZy) e peritonite induzida por Zy, bem como em osteoartrite por transecÃÃo do ligamento cruzado anterior (TLCA) e contorÃÃo abdominal por Ãcido acÃtico. Na AZy, ratos e camundongos receberam 1 mg e 100 Âg de Zy intra-articular (i.art.), respectivamente. Na peritonite ou contorÃÃo, camundongos receberam 100 Âg de Zy ou Ãcido acÃtico intraperitoneal (i.p.), respectivamente. Na osteoartrite, ratos foram submetidos à TLCA. Ratos receberam fitol subcutÃneo (s.c.) 30 min â 8 d antes da AZy ou tadalafil via oral (v.o.) 2 h apÃs Zy. Outros ratos receberam SIN-1 (i.art.), ODQ (i.art.) ou naloxona (i.p.) 1,5 â 2 h apÃs Zy. Camundongos receberam fitol s.c. 1 â 24 h antes do Zy i.art.. Outros camundongos receberam fitol i.art. 1 h antes ou 1,5 h apÃs Zy. Na peritonite ou contorÃÃo, fitol s.c. foi injetado 30 min â 24 h antes do Zy ou Ãcido acÃtico, respectivamente. Na osteoartrite, foi feita a administraÃÃo de fitol s.c. 5 d antes e 35 d depois da TLCA ou de tadalafil v.o do 4 â 7 d apÃs TLCA. Grupos controles receberam Zy i.art. ou i.p. ou Ãcido acÃtico ou foram submetidos à TLCA. A hipernocicepÃÃo foi avaliada pelo teste de incapacitaÃÃo articular, registrada como tempo de suspensÃo da pata â TSP. O influxo celular (IC) foi quantificado no lavado articular, apÃs 6 h ou 7 d da AZy e, no lavado peritoneal, apÃs 4 h da peritonite. NO, IL-1, TNF-α, IL-10 e CINC-1 foram medidos no sobrenadante articular agudo em ratos, enquanto os glicosaminoglicanos (GAGs) da cartilagem foram quantificados apÃs 7 d da AZy em ratos. Resultados foram expressos como mÃdia  e.p.m., submetidos à ANOVA e teste de Tukey ou ao teste t de Student (P<0,05). Na contorÃÃo, dados foram expressos em mediana e submetidos ao teste de Kruskal-Wallis (P<0,05). Na AZy, a administraÃÃo sistÃmica (s.c.) e profilÃtica de fitol diminuiu IC agudo, independente da dose e tempo de administraÃÃo, em camundongos. A injeÃÃo local (i.art.) profilÃtica ou terapÃutica de fitol diminuiu de forma significativa IC em camundongos submetidos à AZy. Semelhante à fase aguda, fitol reduziu significativamente IC crÃnico. Na AZy em ratos, fitol diminuiu IC agudo e crÃnico, bem como TSP. Quanto aos GAGs, houve aumento significativo pelo fitol, atingindo nÃvel semelhante ao dos animais naive. Na peritonite ou contorÃÃo, fitol reduziu IC ou nÃmero de contorÃÃes, respectivamente, independente do tempo de administraÃÃo. Na osteoartrite, fitol reduziu significativamente TSP nos dias 1, 7, 9 e 11, bem como no pico entre 4 e 7 d apÃs TLCA. NO, IL-1, TNF-α e IL-10 tambÃm foram reduzidos na AZy. Quanto ao tadalafil, houve diminuiÃÃo do IC agudo e TSP, de forma dose-dependente, na AZy em ratos. ODQ, administrado previamente ao tadalafil, reverteu o efeito do tadalafil sobre IC e TSP na AZy, o que nÃo ocorreu com a injeÃÃo prÃvia de naloxona. Tadalafil reduziu TNF-α e IL-10 na AZy e o TSP na osteoartrite. Os resultados mostram que fitol promove efeitos antiinflamatÃrios e antinociceptivos independente da espÃcie, estÃmulo, tecido e via de administraÃÃo. Essas aÃÃes se associam à reduÃÃo na liberaÃÃo local de NO e citocinas. Paralelamente, tadalafil tem efeito antiinflamatÃrio e antinociceptivo similar, associado ao bloqueio na liberaÃÃo local de TNF. Esses achados sugerem que ativadores de NADPH oxidase, possivelmente a partir de compostos da dieta, modifiquem a histÃria natural de artropatias inflamatÃrias. O efeito antinociceptivo de inibidores de 5-fosfodiesterase deve ser explorado, uma vez que esses compostos encontram progressiva indicaÃÃo em patologias inflamatÃrias que cursam com dano vascular e hipÃxia.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.teses.ufc.br:3715 |
| Date | 23 July 2010 |
| Creators | Ana Caroline Rocha de Melo Leite |
| Contributors | Francisco Airton Castro da Rocha, Rossana de Aguiar Cordeiro, Maria Josà Pereira Vilar, Marcos FÃbio Gadelha Rocha |
| Publisher | Universidade Federal do CearÃ, Programa de PÃs-GraduaÃÃo em CiÃncias MÃdicas, UFC, BR |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFC, instname:Universidade Federal do Ceará, instacron:UFC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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