CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / IntroduÃÃo: MGI à o termo que descreve os efeitos da quimioterapia antineoplÃsica nas mucosas, podendo acometer o trato alimentar de maneira global ou localizada. 15 a 40% dos pacientes em quimioterapia apresentam algum grau de mucosite. Muito da fisiopatologia da MGI permanece desconhecido. A IL-18 à uma citocina pleiotrÃpica, com funÃÃo regulatÃria sobre o sistema imune e envolvimento nas fases iniciais da inflamaÃÃo. Objetivo: Avaliar o envolvimento de IL-18 na patogÃnese da MGI induzida por CPT-11. Materiais e MÃtodos: camundongos Balb/C IL-18Wt ou IL-18KO, machos, foram tratados durante quatro dias consecutivos com CPT-11 (60mg/Kg, i.p.) ou veÃculo (0,5 mL, i.p.). Um grupo de animais IL-18Wt recebeu, alÃm do CPT-11, a proteÃna ligante de IL-18 (IL-18Bp; 200 Âg, i.p.). Os seguintes parÃmetros foram avaliados: diarrÃia, leucograma, sobrevida, anÃlise histopatolÃgica, atividade de mieloperoxidade (MPO), dosagem de citocinas (TNF-α, IL-1β ) por ELISA e imunoistoquÃmica para TNF-α e IL-1β nas mucosas ileais. Resultados: CPT-11 induziu diarrÃia significante e promoveu alteraÃÃes intestinais exuberantes (encurtamento de vilos, achatamento e vacuolizaÃÃo de enterÃcitos, necrose em criptas e infiltrado inflamatÃrio de leucÃcitos polimorfonucleares e cÃlulas mononucleares) Observou-se aumento da atividade de MPO e dos nÃveis tissulares de TNF-α e IL-1β dosados por ELISA e intensa imunomarcaÃÃo com anticorpos anti-TNFα e anti-IL-1β nesses animais. AlÃm disso, tais animais apresentaram resposta contrÃtil intestinal exacerbada ao estÃmulo com colinÃrgicos (acetilcolina e betanecol). Os animais IL-18KO tratados com CPT-11 apresentaram diarrÃia estatisticamente menos severa e menor intensidade de alteraÃÃes morfomÃtricas e histolÃgicas. NÃo houve aumento de TNF-α, mas houve de IL-1β , a atividade de MPO nÃo diferiu da observada nos animais que receberam veÃculo e nÃo houve aumento de resposta contrÃtil ao estÃmulo colinÃrgico. Os animais que receberam CPT-11 e IL-18Bp apresentaram diarrÃia estatisticamente menos intensa que aqueles que receberam apenas CPT-11, resposta contrÃtil estatisticamente menos acentuada e menor atividade de MPO. Entretanto, as alteraÃÃes morfomÃtricas e histolÃgicas nÃo diferiram das encontradas nos animais tratados sà com CPT-11. ConclusÃo: IL-18 està envolvida na patogÃnese da MGI induzida por CPT-11. IL-18Bp atenua os eventos envolvidos na MGI induzida por CPT-11 e à um possÃvel candidato a modulador farmacolÃgico desse processo. As alteraÃÃes contrÃteis no intestino promovidas pelo CPT-11 parecem ter um componente inflamatÃrio / Introduction: The term GIM refers to the adverse effects of cancer chemotherapy on mucosal surfaces, affecting different portions of the alimentary tract. 15% to 40% of patients in chemotherapy present some degree of mucositis. By now, much of GIM pathophysiology remains unknown. IL-18 is a pleiotropic cytokine that exerts regulatory functions over the immune system and is also involved in inflammation. Purpose: The aim of the present study was to elucidate the involvement of IL-18 in the pathogenesis of CPT-11-induced mucositis. Materials and methods: Male IL-18 wild type (Wt) or IL-18 knockout (KO) Balb/C mice received CPT-11 (60mg/kg/day, i.p.) or vehicle (0.5ml, i.p.) in a four day schedule. A group of IL-18Wt also received IL-18 binding protein (IL-18Bp, 200 Âg, i.p., 1h before CPT-11). Animals were sacrificed on the fifth day. The following parameters were assessed: histologycal analysis, diarrhea, survival curve, leucogram, myeloperoxidase (MPO) activity assay, ileum levels of TNF-α and IL-1β by ELISA, immunohistochemistry for TNF-α and IL-1β and contractility assay. Results: IL-18Wt animals receiving CPT-11 presented diarrhea and intense histological alterations in the ileum (shortening of villi, flattening and vacuolization of enterocytes, cript necrosis and the presence of inflammatory infiltrate). There was also increased MPO activity, increased levels of TNF-α and IL-1β and strong immunostaining for TNF-α and IL-1β in the ileum. In addition, the CPT-11 treated mice presented increased intestinal contractility when stimulated with cholinergic drugs (bethanecol, BCh and acetylcholine, ACh). In contrast, IL-18KO animals treated with the same dose of CPT-11 presented less diarrhea and less intestinal histological alterations. There was no increase in MPO activity nor in TNF levels, but in IL-1 levels. In addition, TNFα and IL-1β immunostaining was weaker IL-18KO animals. Also, the intestinal contractility in IL-18KO animals was not exarcerbated after a cholinergic challenge. IL-18Wt animals receiving CPT-11 and IL-18Bp did not present significant diarrhea and there was no significant alterations on intestinal contractility after Ach administration. Although MPO activity was not increased in IL-18Bp treated animals, the ileal mucosa presented moderate to severe histological alterations. Conclusion: IL-18 participates in the CPT-11-induced GIM. IL-18Bp attenuates some inflammatory (cell infiltrate) and functional (diarrhea and contractility) events of CPT-11-induced GIM. The contractility alterations in CPT-11 treated animals seem to have an inflammatory related component
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.teses.ufc.br:943 |
| Date | 19 December 2007 |
| Creators | Helano Carioca Freitas |
| Contributors | Ronaldo de Albuquerque Ribeiro, Fernando de Queiroz Cunha, Reinaldo Barreto Orià |
| Publisher | Universidade Federal do CearÃ, Programa de PÃs-GraduaÃÃo em Farmacologia, UFC, BR |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/masterThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFC, instname:Universidade Federal do Ceará, instacron:UFC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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