Le PCK3145 est un peptide de 15 acides aminés inhibant la sécrétion de MMP-9 et
démontrant une activité anti-tumorale contre le cancer de la prostate. Comme les
cancers hématologiques sécrètent MMP-9, nous avons donc évalué l’effet du PCK3145
sur ces cancers. Nous avons démontré que les lignées humaines de lymphome non-
Hodgkinien (LNH) SR et de myélome multiple RPMI-8226 ainsi que la lignée murine
de mastocytome P815 ont une prolifération réduite suite à une exposition au PCK3145.
Ce peptide diminue également la clonogénicité de ces cellules. In vivo, le PCK3145 diminue significativement la croissance des tumeurs sous-cutanées P815 comparativement au PBS (p<0.001) et aux peptides contrôles (« scrambled peptide » (p<0.05) et PCK5266 (p<0.01)). De plus, le traitement au PCK3145 diminue le nombre de métastases au niveau du foie par rapports aux contrôles (p<0.05). Les niveaux de MMP-9 dans le sang des souris traitées au PCK3145 sont similaires à ceux dans le sang
des souris sans tumeur. Par contre, chez les souris recevant le PBS ou le « scrambled
peptide », les niveaux de MMP-9 étaient significativement plus élevés que dans les
souris sans tumeur et les souris traitées au PCK3145 (p<0.05). De surcroît, dans un
modèle de xénogreffe, le PCK3145 diminue significativement la croissance des
lymphomes SR par rapport au PBS (p<0.01) et au « scrambled peptide » (p<0.001). Ces
résultats indiquent que le PCK3145 possède une activité anti-tumorale et pourrait
représenter un agent intéressant pour le traitement de plusieurs cancers hématologiques. / PCK3145 has been shown to exert anti-tumor activity against prostate cancer cells. In a
Phase I clinical study, this peptide demonstrated low toxicity. To determine whether PCK3145 could exert cytotoxic activity against other marrow infiltrating cancers, we tested its activity against hematologic cancers. Interestingly, PCK3145 inhibited the proliferation of human NHL (SR) and myeloma (RPMI-8226) cell lines and murine mastocytoma (P815) cell line in vitro. Moreover, PCK3145 reduced the clonogenicity of these cell lines. To explore its activity in vivo, DBA/2 mice were injected with P815 cells. PCK3145 treatment significantly decreased P815 tumors growth in comparison to PBS (p<0.001), scrambled peptide (p<0.05) and PCK5266 (amino acids 52-66 of PSP-94) (p<0.01). Intraperitoneal PCK3145 treatment led to a decreased number of liver
metastasis compared to PBS (p<0.05) and scrambled peptide (p<0.05). MMP-9 levels,
measured by ELISA, in the peripheral blood of treated P815 bearing mice were similar
to those obtained with healthy animals (12.83 1.890 (mean SD) ng/ml and 6.48 0.4070
ng/ml, respectively), while MMP-9 levels were elevated in mice treated with PBS and
scrambled peptide (35.12 8.559 ng/ml and 22.60 3.944 ng/ml, respectively; p<0.05). In
NOD/SCID mice PCK3145 treatment resulted in significant inhibition of human NHL SR growth compared to treatment with PBS (p<0.001) and scrambled peptide (p<0.01).
Consequently, treatment with PCK3145 can reduce tumor cell proliferation of murine
and human hematologic cancers. In addition, PCK3145 has the potential to inhibit
tumor cells dissemination by lowering MMP-9 secretion. Thus, PCK3145 represents a
unique peptide demonstrating sequence-specific anti-tumor activity hematologic
malignancies.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LACETR/oai:collectionscanada.gc.ca:QMU.1866/3839 |
| Date | 08 1900 |
| Creators | Guérin, Mireille |
| Contributors | Roy, Denis Claude |
| Source Sets | Library and Archives Canada ETDs Repository / Centre d'archives des thèses électroniques de Bibliothèque et Archives Canada |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Thèse ou Mémoire numérique / Electronic Thesis or Dissertation |
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