L'hypertension pulmonaire (HP) est une pathologie létale caractérisée par des pressions pulmonaires anormalement élevées. Parmi les cinq groupes d'HP existants, classés selon leurs caractéristiques cliniques, je me suis centrée sur l'HP de groupe 1 : l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). L'HTAP se définit hémodynamiquement par une pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) supérieure à 20 mmHg, des résistances vasculaires pulmonaires (RVP) supérieures à 3 unités de Wood (UW), et une pression artérielle pulmonaire d'occlusion (PAPO) inférieure à 15 mmHg. Histologiquement, l'HTAP résulte d'une vasoconstriction excessive et d'un remodelage anormal des artères pulmonaires distales. Enfin, au niveau cellulaire, l'HTAP est associé à un comportement pro-prolifératif et à une résistance à l'apoptose des cellules musculaires lisses et des cellules endothéliales. L'étiologie de l'HTAP est complexe et encore imparfaitement connue. Nous pouvons distinguer les HTAP idiopathiques, héréditaires, ou bien celles associées à des connectivites. Des mutations peuvent également être à l'origine du développement d'une HTAP. La mutation la plus représentée en HTAP est la mutation BMPR2, observée chez 70-75 % des patients présentant une HTAP héréditaire et chez 20-25 % des patients ayant une HTAP idiopathique. La pénétrance de l'HTAP causée par une mutation *BMPR2* reste néanmoins faible (20 à 30 %), ce qui laisse penser que d'autres facteurs, génétiques et/ou environnementaux, sont nécessaires au développement de la maladie chez les individus porteurs d'une mutation BMPR2. Il existe plus de 300 à 400 mutations identifiées sur le gène *BMPR2* en HTAP et ces mutations peuvent se retrouver chez des individus atteints de cancer. Au cours de mon doctorat, je me suis intéressée à BMPR2 et aux facteurs environnementaux pouvant aboutir au développement d'une HTAP chez des individus porteurs de la mutation *BMPR2*. Cette thèse s'articule en quatre grandes sections. Une introduction globale initie le lecteur aux éléments nécessaires à la compréhension de l'HTAP tant au niveau clinique que préclinique et introduit des notions qui permettent une meilleure compréhension des parties suivantes. Le **chapitre 1** est une revue de la littérature centrée sur BMPR2, émanant d'une démarche personnelle visant à enrichir mes connaissances et celles du lecteur sur BMPR2. Cette revue exhaustive présente BMPR2, du gène à la protéine, dans les processus de développement vers les processus patho-physiologiques. Le **chapitre 2** présente mes travaux de doctorat, établissant les liens entre le cancer du sein et son microenvironnement pro- inflammatoire comme facteurs exacerbant le remodelage vasculaire pulmonaire ainsi que le développement de l'HP chez des individus portant une mutation *BMPR2*. En mettant en place le premier modèle de rat portant une mutation *Bmpr2* et développant chimiquement un cancer du sein, nous avons été en mesure d'établir un lien possible entre le cancer du sein et l'HTAP. Étudier l'impact du terrain inflammatoire pré-établi par l'HTAP puis exacerbé par le cancer nous permet de proposer le cancer du sein comme un élément additionnel (un second hit) dans le développement d'une HTAP avec mutation *Bmpr2*. Trois protocoles animaux ainsi que des collaborations avec des confrères ont permis de réaliser ce beau projet alliant cancer et HTAP, dans le but de mieux comprendre l'étiologie de l'HTAP. Suivant mes travaux de doctorat, une conclusion générale cloture ce mémoire en ouvrant le champ des possibles sur de nouvelles perspectives de recherche et qui pourraient amener à une poursuite d'étude sur les thématiques de l'HP, de l'HTAP due à une mutation *BMPR2*, du cancer et de l'inflammation. En conclusion, cette thèse tente de progresser dans la compréhension de la pathologie de l'HP en identifiant les facteurs pouvant favoriser le développement de l'HTAP chez des individus porteurs de la mutation *BMPR2* et en y associant d'autres pathologies, comme le cancer, dans le but de mieux comprendre le mode de développement de la maladie. Ces travaux translationnels ambitionnent d'apporter une explication à la faible pénétrance de la mutation *BMPR2* de proposer une vision de l'étiologie potentielle de la pathologie. / Pulmonary hypertension (PH) is a lethal pathology characterized by abnormally high pulmonary pressures. Among the five existing groups of PH, classified according to their clinical features, I focus my thesis on the first group of PH : pulmonary arterial hypertension (PAH). Hemodynamically, PAH is defined by a mean pulmonary arterial pressure (mPAP) greater than 20 mmHg, pulmonary vascular resistances (PVR) greater than 3 Wood units (WU), and pulmonary arterial occlusion pressure (PAOP) less than 15 mmHg. Histologically, PAH results from excessive vasoconstriction and abnormal remodeling of distal pulmonary arteries. Finally, at the cellular level, PAH is associated with pro-proliferative behavior and a resistance to apoptosis of smooth muscle cells and endothelial cells. The etiology of PAH is complex and imperfectly understood. We can distinguish idiopathic or hereditary PAH, or connective tissue diseases associated PAH. Mutations can also cause the development of PAH. The most common mutation in PAH is the BMPR2 mutation, observed in 70-75% of patients with hereditary PAH and in 20-25% of patients with idiopathic PAH. The penetrance of PAH caused by a BMPR2 mutation remains low (20 to 30%), which suggests that other factors, genetic and/or environmental, are necessary for the development of the disease in individuals with BMPR2 mutation. There are more than 300 to 400 mutations identified on the BMPR2 gene in PAH and we find these mutations in individuals with cancer. During my PhD, I focused my interest in BMPR2 and the environmental factors that can lead to the development of PAH in individuals with BMPR2 mutation. This thesis is structured in four main sections. A global introduction introduces the reader to the elements necessary for understanding PAH at both the clinical and preclinical levels and introduces concepts that allow a better understanding for the following parts. **Chapter 1** is a literature review focused on BMPR2, emanating from a personal approach aimed at enriching my knowledge and that of the reader on BMPR2. This exhaustive review talks about BMPR2, from the gene to the protein, in the developmental processes towards pathophysiological processes. **Chapter 2** presents my doctoral work, establishing the links between breast cancer and its pro-inflammatory microenvironment as factors exacerbating pulmonary vascular remodeling as well as the development of PH in individuals carrying a BMPR2 mutation. By setting up the first rat model carrying a *Bmpr2* mutation and chemically developing breast cancer, we were able to establish a possible link between breast cancer and PAH. Studying the impact of the inflammatory terrain pre-established by PAH and then exacerbated by cancer allows us to propose breast cancer as a second hit in the PAH development with BMPR2 mutation. Three animal protocols and several collaborations with colleagues have made it possible to carry out this great project combining cancer and PAH, with the aim of better understanding the etiology of PAH. Following my doctoral work, a general conclusion closes this thesis by opening the field of possibilities on new research perspectives, which could lead to a continuation of study on the themes of PH, PAH due to the BMPR2 mutation, cancer and inflammation. In conclusion, this thesis attempts to improve the understanding on PH by identifying factors that can promote the PAH development PAH in individuals with the BMPR2 mutation and by associating it with other pathologies, such as cancer, in order to better understand the development mode of the disease. This translational work aims to provide an explanation for the low penetrance of BMPR2 mutation and to propose a vision of the potential etiology of the pathology.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/154168 |
| Date | 20 November 2024 |
| Creators | Toro, Victoria |
| Contributors | Potus, François, Bonnet, Sébastien |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | COAR1_1::Texte::Thèse::Thèse de doctorat |
| Format | 1 ressource en ligne (xxxi, 396 pages), application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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