L'uridine-diphosphoglucuronosyltransférase 1A3 (UGT1A3) est un des enzymes les plus efficaces dans la conjugaison de l'estrone (Ei), un précurseur pour la biosynthèse de l'estradiol (E2) dans les tissus périphériques. Nous avons identifié certains mécanismes génétiques qui pourraient contribuer à la variation individuelle de l'expression UGT1A3 et de son activité. L'exon 1 et le promoteur ont été séquences chez 249 Canadiens-Français. Nous avons identifié 17 polymorphismes : 7 localisés au promoteur et 10 dans l'exon 1, dont 6 mènent à un changement d'acide aminé. Une réduction de l'activité transcriptionnelle a été associée à chacun des 6 promoteurs variables. Des analyses plus détaillées suggèrent que les polymorphismes -148 T>C et -581 C>T affectent des sites de reconnaissance de deux facteurs de transcription hépatique (HNF-la et HNF-4a). Par la suite, l'activité de conjugaison de l'Ei a été évaluée pour les 11 formes de protéines polymorphiques identifiées. Nous avons observé trois phénotypes : UGT1A3*1, * 2 (Wl IR, V47A) et * 3 (Wl IR) avec des valeurs de clairance intrinsèque (CLjnt) élevée ; UGT1A3*5 (Q6R, Wl IR), * 7 (FI 101), * 9 (WllR, M208L), * 10 (V47A) et * 11 (WllR, V47A et M114I) avec une CL,,, intermédiaire (réduction de 2 fois à 10 fois par rapport à * 1), tandis qu'UGTl A3*4 (R45W), * 6 (Wl 1R, V47A, M270V) et * 8 (A 158V) ont une CLinttrès faible (réduction de plus de 10 fois par rapport à * 1). Les analyses de diplotypes indiquent que plus de 20% de la population sont porteurs de deux alleles affectant l'expression UGT1A3 et/ou l'activité de la protéine. Bien que ce travail n'ait pas étudié l'association génotype-phénotype, les résultats suggèrent que certaines des variations génétiques identifiées et caractérisées pourraient contribuer à la variabilité de l'inactivation d'E| par UGT1A3 et donc, à une modification de l'exposition aux estrogènes chez les individus porteurs.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:LAVAL/oai:corpus.ulaval.ca:20.500.11794/19141 |
| Date | 12 April 2018 |
| Creators | Caillier, Bertrand |
| Contributors | Guillemette, Chantal |
| Source Sets | Université Laval |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | mémoire de maîtrise, COAR1_1::Texte::Thèse::Mémoire de maîtrise |
| Format | viii, 86 f., application/pdf |
| Rights | http://purl.org/coar/access_right/c_abf2 |
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