L’interès sobre la química dels pèptids ha augmentat degut a la importància de les estructures
secundàries i terciàries en les funcions de les proteïnes, fet que ha promogut els seu estudi ha través
de peptidomimètics i peptoids. Així, la descripció de les interaccions en les agregacions en ambdós
nivells molecular i supramolecular ha estat crucial per entendre molts processos biològics. En
última instància, la racionalització entre les seqüències d’aminoàcid i les propietats resultants
proveiria instruccions clau pel disseny de compostos amb funcionalitats específiques. A la present
tesi doctoral, vàries famílies de peptidomimètics han estat sintetitzades usant aminoàcids
ciclobutànics i lineals de cadena curta. Entre les plataformes rígides, aminoàcids 1,2-ciclobutànics i
2,2-dimetil-1,3-ciclobutànics s’han empleat com a elements de restricció conformacional mentre
que els residus lineals han contribuït amb flexibilitat, per tal d’induir propietats singulars i definides
amb interessants aplicacions en química supramolecular.
• Aminoàcids 1,2-ciclobutànics han estat preparats a través d’una síntesi estereodivergent i s’han
fet servir per sintetitzar α-, β- o γ-peptidomimètics. Mentre que els cis-β-aminoàcids ciclobutànics
adopten conformacions degudes a enllaços d’hidrogen de sis membres els residus trans presenten
enllaços d’hidrogen de vuit membres. El disseny de β-pèptids ciclobutànics curts amb estructura
determinada pot ser modulada a través de la combinació estratègica de les seves unitats
constituents, com en un joc de lego on l’assemblatge de les peces dóna una estructura particular.
• La introducció d’espaiadors lineals entre els residus 1,2-ciclobutànics també modula el plegament
en forma de cinta que mostren els β-pèptids homoquirals. La intercalació d’unitats de glicina i
GABA modifica el patró d’enllaços d’hidrogen cap a la formació de làmines β mentre per contra,
les de β-alanina fan que el pèptid formi una hèlix-14. La intercalació d’espaiadors més rígids com el
ciclobutè, en canvi, no modifica l’estructura de cinta en absolut. Algun d’aquests pèptids tenen
capacitat de gelar la majoria de dissolvents orgànics comuns, a concentracions força baixes com en
toluè, on la mgc = 7-12 mM pels tres tetrapèptids i el pseudotetrapèptid amb cadena d’hexil.
L’estructura supramolecular dels gels derivats dels tetrapèptids híbrids en toluè es fibril·lar excepte
pel derivat de β-alanina, que mostra una agregació globular. Això mostra que les diferències
d’agregació a nivell molecular es traslladen també al nivell supramolecular.
• D’altra banda, amides tripodals basades en aminoàcids al voltant d’un centre d’àcid nitrilotriacètic
(NTA) han estat sintetitzades com a receptors d’anions. La glicina ha promogut la sensibilitat del
receptors cap a benzoat, acetat i sobretot dihidrogenfosfat, afinitat que decreix amb la llargada d
l’espaiador, excepte per l’anió fluorur, cap al qual tots mostren gran afinitat. Receptors amb
aminoàcids 1,3-ciclobutànics han mostrat reconeixement selectiu cap al fluorur, un d’ells mostrant
la formació i complexació de bifluorur amb una constant d’estabilitat de l’ordre de 108 M-2 in
DMSO-d6. / The interest of peptide chemistry has raised due to the importance of secondary and tertiary
structures in the functions of proteins, what has enhanced their study through the use of
peptidomimetics or peptoids for instance. Thus, description of the interactions in the arrangements
in both molecular and supramolecular levels has been crucial for the understanding of many
biological processes. Ultimately, the rationalization between the amino acid sequences and the
resulting properties would provide key instructions for the design of compounds exhibiting specific
functionalities. In the current PhD Thesis, several families of peptidomimetics have been
synthesized employing cyclobutane and short-linear amino acids. Among the rigid scaffolds, 1,2-
and 2,2-dimethyl-1,3-cyclobutane amino acids have been used as conformational restriction
elements whereas the linear residues have contributed with flexibility, in order to induce singular
and defined properties with interesting applications in supramolecular chemistry.
• Stereodivergent synthesis has been used to prepare chiral 1,2-cyclobutane amino acids. Such
scaffolds have been used to synthesize several families of α-, β- or γ-peptidomimetics. While the
cis-β-cyclobutane amino acids adopt a 6-membered hydrogen-bond conformation which leads to an
extended ribbon structure, the trans-residues present an 8-membered hydrogen-bonding which
favours a twisted arrangement. The design of short cyclobutane β-peptides with a specific folding
can be tuned by the strategic combination of its constituting units, like in a lego game where the
assembly of its pieces gives a particular structure.
• The introduction of linear spacers between the 1,2-cyclobutane residues also modulates the ribbon
folding shown in homochiral short β-peptides. The intercalation of glycine and GABA units
changes the hydrogen-bonded pattern into β-sheets while β-alanine amino acid makes the peptide to
fold into a 14-helical structure. The intercalation of more rigid spacers as cyclobutene ring is,
instead, does not change the ribbon folding at all. Some of these hybrid peptides show capacity to
gelate most of the common organic solvents, at very low concentrations in solvents like toluene,
where mgc = 7-12 mM for the three tetrapeptides and the hexyl-pseudotetrapeptide. The
supramolecular structure of the gels from hybrid tetrapeptides in toluene is fibrillar except for the
globular-arranged β-alanine derivative, exhibiting the translation of different self-assembly from the
molecular to the supramolecular scale.
• On the other hand, amino acid-based tripodal amides around a nitrilotriacetic acid (NTA) core
have been synthesized as anion hosts. Glycine have enhanced the sensitivity of the host to benzoate,
acetate and specially towards dihydrogenphosphate, affinity that decreases with the length of the
spacer, except for fluoride anion, towards which they exhibited great recognition. 1,3-Cyclobutanecontaining
hosts selectively recognized fluoride, one of them showing the formation and
complexation of bifluoride with a very high stability constant in the order of 108 M-2 in DMSO-d6.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UAB/oai:www.tdx.cat:10803/134671 |
| Date | 19 July 2013 |
| Creators | Celis Rodríguez, Sergi |
| Contributors | Ortuño Mingarro, Rosa María, Illa, Ona, Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Química |
| Publisher | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Source Sets | Universitat Autònoma de Barcelona |
| Language | English |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | 408 p., application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs., info:eu-repo/semantics/openAccess |
Page generated in 0.0012 seconds