A través de la Historia, la tuberculosis ha sido una de las epidemias que más muertesha causado. Hoy en día, tanto la tuberculosis como las infecciones ocasionadas por elcomplejo M. avium constituyen un reto de salud pública sin par, no sólo por la gravedad delas mismas sino por la dificultad que entraña su tratamiento.Con esta motivación, y haciendo uso de la topología molecular, iniciamos el diseño yselección de nuevos compuestos potencialmente activos frente a Mycobacteriumtuberculosis (MTBC) y frente al complejo Mycobacterium avium (MAC).La topología molecular sirve para encontrar relaciones cuantitativas entre unapropiedad física, química o biológica y estructuras moleculares, basándose en lacaracterización numérica de las mismas a través de unos índices o descriptores topológicos(IT), es decir, se trata de obtener las funciones topológicas: P(IT) = A0 + ΣAi (IT), donde Prepresenta la propiedad, A0 y el conjunto de términos Ai los coeficientes de regresión.Con objeto de mejorar la eficacia de las funciones, fueron introducidas 4 nuevasfamilias de descriptores, particularmente derivados de índices de conectividad de Kier yHall, así como de índices de carga. Una vez calculados los IT de 45 compuestos conactividad antituberculosa contrastada, fueron obtenidas las funciones de predicción de docepropiedades farmacológicas de cada uno de los compuestos activos, y las de clasificaciónque nos permitieron discriminar entre compuestos activos e inactivos frente a estos dosgrupos de patógenos. A continuación se diseñaron los modelos de actividad antituberculosa,haciendo uso de las funciones seleccionadas, y fueron aplicados a bases de datos deestructuras químicas para la selección de sustancias potencialmente activas. Finalmente,realizamos los ensayos microbiológicos in vitro encaminados a determinar la concentraciónmínima inhibitoria (CMI) para detectar la posible actividad antituberculosa de loscompuestos seleccionados.Las conclusiones obtenidas fueron las siguientes:1. Los nuevos IT aportan una mejora de más de un 30% en las funciones de predicciónsobre los ya descritos, y una gran eficacia para discriminar entre compuestos activos einactivos frente a MTBC y frente al MAC.2. Las funciones obtenidas utilizando IT, han demostrado que es posible predecireficazmente la CMI y otras propiedades farmacológicas de los compuestos activos.3. Se han obtenido modelos útiles para la selección de compuestos activos frente a MTBCy frente al MAC.4. Entre los nuevos compuestos seleccionados a través de los modelos discriminantes deactividad:· 10 son activos frente a MTBC: cloruro de benzalconio (BAK), dinitrocresol, DOCA,linezolid, paromomicina, pentamidina, reserpina, ribavirina, TPEN y trifluoperazina,siendo los más activos linezolid y pentamidina con una CMI inferior a 4 µg/mL.· 6 son activos frente a MAC: BAK, linezolid, paromomicina, TPEN, trifluoperazina ypentamidina, siendo los más activos BAK, paromomicina, TPEN y trifluoperazinacon una CMI comprendida entre 4 y 8 µg/mL.5. Se han seleccionado 6 nuevas pirimidinas sustituidas sintetizadas en la Universidad deGerona. Sus ensayos in vitro ponen de manifiesto que la CMI frente a MTBC estácomprendida entre 32 y 64 µg/mL. Los resultados obtenidos con las funciones depredicción informan que teóricamente presentan un buen perfil farmacológico, lo quenos induce a considerar a estas moléculas como posibles cabezas de serie para el diseñode nuevos antituberculosos. / Molecular topology, MT, has been used to select new active compounds against Mycobacterium tuberculosis (MTBC) and Mycobacterium avium complex (MAC). MT has proved to be a useful formalism to find quantitative structure-activity relations (QSAR), based on the numeric characterization of the molecules through topological indices (TI), that is to say, to obtain the topological functions: P(TI) = A0 + Ai(TIi), where P represents the property, A0 the intercept and Ai the regression coefficients. In order to the effectiveness of the functions, four new families of TI were introduced. Once calculated the TI of forty five active compounds, the predictive functions as well as the discriminant functions allowing us to discriminate among active and inactive compounds, were achieved. Next the molecular models were designed using the selected functions, and they were applied to databases of chemical structures for the selection of potentially active substances. Finally, we carried out the in vitro assays in order to check the minimal inhibitory concentration (MIC) of the selected compounds. Conclusions: 1. The new TI contribute to improve in more than 30% of the predictive functions on those already described, and also to a significant effectiveness to discriminate among active and inactive compounds against MTBC and MAC. 2. The obtained functions have demonstrated that it is possible to predict efficiently the MIC and other pharmacological properties of the active compounds.3. Useful models have been obtained for the selection of active compounds against MTBC and MAC.4. After in vitro tests at the laboratory, the following results stand out:· 10 compounds were active against MTBC (MIC≤16g/mL): BAK, DNOC, DOCA, linezolid, paromomycin, pentamidine, reserpine, ribavirin, TPEN and trifluoperazine.· 6 were active against MAC (MIC≤16g/mL): BAK, linezolid, paromomycin, TPEN, trifluoperazine and pentamidine.· Six new substituted pirimidines synthesized at the University of Gerona were selected. Theoretically they present a good pharmacological profile and their in vitro assays demonstrated that the MIC against MTBC were between 32 and 64 g/mL, what induces us to consider these structures as new leads as antituberculosis agents.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:TDX_UV/oai:www.tdx.cat:10803/10265 |
| Date | 09 July 2004 |
| Creators | García García, Ángeles |
| Contributors | Galvez Álvarez, Jorge, Julián Ortiz, Jesús Vicente de, Universitat de València. Departament de Química Física |
| Publisher | Universitat de València |
| Source Sets | Universitat de València |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/publishedVersion |
| Format | application/pdf |
| Source | TDX (Tesis Doctorals en Xarxa) |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess, ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs. |
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