Memoria para optar el título de Bioquímico / La mitocondria y el retículo endoplasmático (ER) se encuentran física y
funcionalmente acoplados. Los receptores de inositol 1,4,5-trifosfato (IP3R) son los
principales canales de Ca2+ responsables de la liberación de este ión desde el ER
y de la comunicación con la mitocondria. En la mitocondria, el encargado de permitir
la entrada de Ca2+ es el unitransportador de Ca2+mitocondrial (MCU), que regula el
paso del ion desde el espacio intermembrana hacia la matriz mitocondrial,
permitiendo el funcionamiento de varias enzimas y transportadores fundamentales
para mantener la bioenergética celular. La disrupción de la comunicación ERmitocondria
genera una crisis bioenergética que activa una respuesta autofágica
dependiente de la kinasa activada por AMP (AMPK).
En cáncer se ha asumido que la glicólisis es capaz de suministrar toda la
energía que las células requieren. Sin embargo, recientemente se ha demostrado
que la mitocondria juega un papel fundamental en tumorigénesis. La migración e
invasión son dos propiedades de las células tumorales que son parte de la cascada
invasión-metástasis, que le permitirán a las células dejar el tumor primario para
colonizar otros tejidos. Estas propiedades requieren altos niveles de energía. Sin
embargo, el papel del metabolismo mitocondrial en estos fenómenos se ha
estudiado muy poco. De acuerdo a esto, nosotros hipotetizamos que una
interrupción en la comunicación vía Ca2+ entre el ER y la mitocondria producirá una
desregulación bioenergética que disminuirá la capacidad de migración e invasión
de las células tumorales. Utilizando un inhibidor competitivo especifico del receptor
de IP3 y el silenciamiento de este a través de siRNA interrumpimos la comunicación ER-mitocondria y encontramos una disminución de la función mitocondrial, que se
correlaciona con una disminución en la migración e invasión in vitro de líneas
celulares tumorales altamente metastásicas. Los resultados de este trabajo abren
nuevas oportunidades terapéuticas para tratar la generación de metástasis las que
hasta el día de hoy son consideradas intratables / Mitochondria and the Endoplasmatic Reticulum (ER) are physically and
functionally coupled. Inositol 1,4,5-triphosphate Receptors (IP3R) are responsible for
the Ca2+ release from the ER to the cytoplasm and command mitochondria-ER
communication. Mitochondrial Calcium Uniporter (MCU) is responsible for allowing
Ca2+ entry from the intermembrane space to the mitochondrial lumen. Ca2+ in the
mitochondria activates several Kreb’s cycle’s enzymes helping to maintain cell
bioenergetics. Disruptions in ER-Mitochondrial communication generate a
bioenergetic crisis characterized by an AMPK-dependent autophagic response.
Migration and invasion of tumor cells are high energy demanding process.
Glycolysis has been assumed to being able to supply as much energy cancer cells
need. However, it has been recently proven that mitochondria play a crucial role in
tumorigenesis. Accordingly we hypothesize that a disrupted Ca2+ communication
between the ER and mitochondria will lead to a bioenergetic crisis that will decrease
migration and invasive capacity of tumor cells. Thus, we interrupted the ERmitochondrial
communication by inhibiting the IP3R pharmacologically with
Xestospongin B and molecularly by silencing isoforms 1 and 3 of IP3R with siRNA.
We found a decrease in mitochondrial function that correlates with a decrease in
vitro migration and invasion of highly metastatic tumor cell lines. The results obtained
in this work open new therapeutic opportunities to treat metastasis which are
currently considered untreatable / Fondecyt
| Identifer | oai:union.ndltd.org:UCHILE/oai:repositorio.uchile.cl:2250/137818 |
| Date | January 2015 |
| Creators | Smith Cortínez, Natalia Francisca |
| Contributors | Chiong Lay, Mario Martín, Cárdenas Matus, Julio, Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas |
| Publisher | Universidad de Chile |
| Source Sets | Universidad de Chile |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | Tesis |
| Rights | Atribución-NoComercial-SinDerivadas 3.0 Chile, http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/cl/ |
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