Orientador: Ana Marisa Fusco Almeida / Coorientador: Jean Leandro dos Santos / Coorientador: Maria José Soares Mendes Giannini / Banca: Daniel Assis dos Santos / Banca: Luciana Trilles / Banca: Valéria Valente / Banca: Reginaldo dos Santos Pedroso / Resumo: Criptococose é uma importante micose sistêmica que acomete principalmente pacientes imunocomprometidos e é classificada como a infecção fúngica com maior mortalidade entre indivíduos portadores de HIV. Cryptococcus neoformans é uma levedura capsulada e o principal agente etiológico da criptococose; encontra-se dispersa no meio ambiente na forma de basidiósporos, os quais são responsáveis pela infecção em humanos e animais. As principais manifestações clínicas estão associadas à infecção pulmonar e meningite. A terapia se dá basicamente com a administração de anfotericina B (AMB) na terapia de ataque associada ou não a 5-fluocitosina e como manutenção é indicado ao longo do tratamento o fluconazol (FCZ). Apesar de esta terapêutica ser eficiente, é constatado elevado número de casos de reincidência e desenvolvimento de resistência aos azóis, além de problemas de toxicidade. Diante desta problemática, este estudo propõe o desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas para o tratamento da criptococose, visando duas abordagens distintas. A primeira, aplicando novo composto antifúngico e a segunda, o estudo de microRNAs (miRNAs) envolvidos na interação da levedura e células de glioblastoma humano (U87-MG), com a finalidade de usá-los como reguladores da infecção, sendo esta uma estratégia recentemente divulgada em uma variedade de doenças. Para tanto, inicialmente moléculas análogas de resveratrol foram avaliadas quanto a atividade antifúngica e o derivado orto,orto-HDZ (HDZ) mostrou forte atividade fungicida contra isolados de C. neoformans, com valores de concentração fungicida mínima (CFM) variando entre 0,97 a 7,81 µg/mL. A associação entre HDZ e FCZ mostrou sinergia com potencialização do efeito do FCZ em até 64 vezes para um isolado clínico resistente. Baixa toxicidade foi... / Abstract: Cryptococcosis is an important systemic mycosis that mainly affects immunocompromised patients and is classified as the fungal infection with higher mortality among individuals with HIV. Cryptococcus neoformans is an encapsulated yeast and the main etiologic agent of cryptococcosis. This yeast is dispersed into the environment in the form of basidiospores, which are responsible for infection in humans and animals. The main clinical manifestations are associated with pulmonary infection and meningitis. The treatment is basically the administration of amphotericin B (AMB) as therapy consolidation with or without the use of 5-flucytosine and, for the maintenance therapy, fluconazole (FCZ) is indicated. Although this therapy is effective, it is observed high number of cases of relapses, development of resistance to azoles and toxicity problems. In front of these problems, this study proposes the development of new therapies for the treatment of cryptococcosis, targeting two distinct approaches. The first aims a new antifungal compound and the second the study microRNAs (miRNAs) involved in the interaction between yeast and human glioblastoma cells (U87-MG), in order to use them as regulators of infection, since this is a recently disclosed strategy in a variety of diseases. For this purpose, initially, analogs of resveratrol molecule were evaluated for antifungal activity and the derived ortho,ortho-HDZ (HDZ) showed a strong fungicidal activity against isolates of C. neoformans with values of minimum fungicidal concentration (MFC) ranging between 0.97 to 7.81 µg/mL. The association between HDZ and FCZ showed synergy with potentiation of the effect of FCZ in up to 64 times for a resistant clinical isolate to FCZ. Low toxicity was observed in in vitro and in vivo assays (Galleria mellonella and mice), despite showing changes in ... / Doutor
| Identifer | oai:union.ndltd.org:UNESP/oai:www.athena.biblioteca.unesp.br:UEP01-000869283 |
| Date | January 2016 |
| Creators | Gullo, Fernanda Patricia. |
| Contributors | Universidade Estadual Paulista "Júlio de Mesquita Filho" Faculdade de Ciências Farmacêuticas. |
| Publisher | Araraquara, |
| Source Sets | Universidade Estadual Paulista |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | text |
| Format | 141 f. : |
| Relation | Sistema requerido: Adobe Acrobat Reader |
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