Le thrombus artériel, ou thrombus intra-luminal (ILT), est impliqué à des degrés divers dans la majorité des pathologies cardiovasculaires dégénératives. Actuellement, sa détection et sa caractérisation repose sur des techniques d'imagerie morphologique qui ne renseignent pas sur l'évolution possible du thrombus en relation avec son profil d'activités biologiques. Dans ce contexte, l'imagerie moléculaire du thrombus a 3 objectifs principaux : (1) la détection du thrombus initial et la recherche de localisations secondaires, (2) l'évaluation du potentiel évolutif du thrombus et de son impact sur les tissus environnants en relation avec son activité biologique, (3) l'évaluation précoce de l'efficacité thérapeutique (avant une modification morphologique). L'objectif de ce travail a été de développer des agents d'imagerie moléculaire des activités biologiques de l'ILT. En ce qui concerne l'activité proagrégante du thrombus artériel, nous avons mis en évidence le lien existant entre l'intensité du signal en Annexine A5 radiomarquée détecté in vivo et l'intensité de l'activité proagrégante dans un modèle d'endocardite infectieuse. Nous avons développé un nouveau traceur élaboré sur la base d'un ligand naturel et de haute affinité (le fucoïdan) de la P-sélectine exprimée par les plaquettes activées, puis validé sa capacité à détecter in vivo le thrombus artériel. En ce qui concerne l'activité plasminergique du thrombus artériel, nous avons utilisé l'aprotinine radiomarquée pour détecter la plasmine dans le thrombus anévrysmal humain ex vivo, puis entamé une collaboration pour optimiser son radiomarquage en utilisant un tag peptidique sans cystéine en position N-terminale. Parallèlement nous avons développé une nouvelle approche basée sur un inhibiteur peptidique conjugué à un agent chélateur bifonctionnel / Arteriel or intra-luminal thrombus (ILT) is involved to various degrees in most of the degenerative cardiovascular diseases. Its detection and characterization is currently based on morphological imaging techniques that do not provide information about its possible evolution in relation to biological activities profile. In this context, molecular imaging of thrombus has three main objectives: (1) detection of the initial thrombus and of secondary locations, (2) evaluation of the thrombus evolutive potential and its impact on surrounding tissues in relationship with its biological activity, and (3) early assessment of therapeutic efficacy (before morphological changes). The aim of this work was to develop molecular imaging agents of biological activities of ILT. Regarding the proaggregant activity, we demonstrated a relationship between annexin A5 signal intensity and vegetation proaggregant activity in a model of infective endocarditis. We also developed a novel P-selectin imaging agent based on a natural high affinity ligand (fucoidan), and validated its ability to detect ILT in vivo. Regarding the plasminergic activity of ILT, we used radiolabelled aprotinin to detect plasmin in human aneurysmal thrombus ex vivo; we also initiated a collaboration to optimize its radiolabelling using a cystein-free tag peptide in N-terminal position. In parallel we developed a new approach based on a peptide inhibitor conjugated with a bifunctional chelating agent
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2011PEST1116 |
| Date | 12 December 2011 |
| Creators | Rouzet, Francois |
| Contributors | Paris Est, Michel, Jean-Baptiste |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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