Le sujet des travaux de recherche effectués au cours de mon doctorat consiste à contourner la difficulté liée au seuillage utilisé pour visualiser les images obtenues en tomographie par émission de positrons (TEP), de manière à obtenir des images tumorales plus précises qui par la suite pourraient être utilisées en radiothérapie. Pour cela, nous avons proposé de mettre à profit la simulation Monte Carlo que nous avions développée pour décrire le transport d’électrons et de particules lourdes chargées dans l’eau. Lors de cette étude, nous avons donc cherché à décrire dans les détails les plus fins (à l’échelle de la cellule) les dépôts d’énergie induits par le positron dans la matière biologique, et ce à partir de la simulation Monte Carlo de suivi de trace que nous avons déjà mise au point pour les électrons et les ions et qui a été modifiée pour décrire le suivi des positrons, notamment par la prise en compte du processus de capture qui vient d’être récemment calculé par notre équipe. L’intérêt de ce travail est multiple. D’une part, il permet de mesurer les risques encourus par le patient soumis à une irradiation +, ce qui est le cas lors d’examens médicaux comme la Tomographie par Emission de Positrons. D’autre part, la simulation numérique de transport de positrons dans la matière biologique, couplée à une simulation de suivi de photons dans l’eau, a permis d’appréhender avec précision la détection des photons après annihilation des positroniums (paires électron-positron formées lors du ralentissement du positron dans la matière). Une modélisation simple des paramètres géométriques et physiques de l’appareil de détection nous a ainsi permis de quantifier le nombre d’événements de chaque type détectés sur l’anneau à savoir le nombre de paires de photons dits diffusés, fortuits et vrais. A partir de ces données, il nous est alors possible de construire un sinogramme nous permettant la reconstruction d’images TEP. / The subject of my PhD work is to outline the problem linked to threshold used to visualize PET images, in order to obtain more accurate tumoral volumes which could be treated more efficiently in radiotherapy. To do that, we have proposed to use the Monte Carlo code we have already developed to study the following-up of electrons and ions in water. During this PhD study, we have also tried to describe with the best accuracy (at a cellular scale) the deposited energy induced by positrons in the biological matter thanks to the Monte Carlo simulation previously cited that we have adapted to describe the following-up of positrons, especially in adding the capture process which has recently been calculated by our team. In one hand, the goal of this work is to measure the risks taken by the patient during a medical exam (such as a PET acquisition). In another hand, the simulation of the following-up of positrons in the biological matter coupled to the simulation of the following-up of photons in water, has allowed the detection of photons after the Positronium (electron-positron pair formed during the positron slowing-down in the matter) annihilation. Then a simple modelling of the geometrical and physical parameters of the medical device has allowed a quantification of the number of events detected on the ring. More precisely, we have access to the number of true, scattered and random pairs. Thanks to these data, we are thus able to reconstruct a sinogram as well as the initial radiative volume. Then a comparison with some experimental results gives access to a semi-empirical relation between the volume and the threshlod.

Les maladies cardiovasculaires représentent la première cause de mortalité dans le monde, et un tiers de ces décès sont causés par la maladie coronaire et la rupture de plaques d'athérome vulnérables. L'altération hétérogène de la microcirculation coronaire est un phénomène précoce lié à de nombreux facteurs de risque cardiovasculaire qui peut fortement présager du développement ultérieur de la maladie coronaire, et conduire à l'apparition d'une hétérogénéité de la perfusion myocardique. La médecine nucléaire permet l'étude de la perfusion myocardique en routine clinique grâce à la réalisation de scintigraphies après injection d'un traceur radioactif du débit sanguin coronaire. L'analyse des images scintigraphiques de la perfusion permet actuellement le dépistage de l'ischémie myocardique, mais la capacité de la technique à mesurer l'hétérogénéité de la perfusion dans des zones apparemment normalement perfusées est inconnue. La première partie de cette thèse porte sur une étude clinique rétrospective visant à déterminer la faisabilité de la quantification de l'hétérogénéité de la perfusion du myocarde mesurée par tomographie d'émission monophotonique (TEMP) au Thallium-201 chez des patients diabétiques par rapport à des sujets sains. L'étude clinique a démontré la capacité du Thallium-201 en imagerie TEMP de routine à quantifier une hétérogénéité de la perfusion du myocarde plus importante chez des patients diabétiques par rapport à des individus normaux. La seconde partie de cette thèse teste l'hypothèse que l'hétérogénéité de la perfusion du myocarde pourrait être quantifiée en imagerie du petit animal TEMP au Thallium-201 et/ou au Technetium-99m-MIBI par une étude expérimentale chez deux modèles animaux de diabète, et serait en corrélation avec des altérations histologiques. L'absence de différence d'hétérogénéité de la perfusion myocardique entre les animaux diabétiques et contrôles suggère que les modèles animaux sont peu adaptés, ou que la technologie actuellement disponible ne semble pas satisfaisante pour obtenir des résultats similaires à l'étude clinique.

Le thrombus artériel, ou thrombus intra-luminal (ILT), est impliqué à des degrés divers dans la majorité des pathologies cardiovasculaires dégénératives. Actuellement, sa détection et sa caractérisation repose sur des techniques d'imagerie morphologique qui ne renseignent pas sur l'évolution possible du thrombus en relation avec son profil d'activités biologiques. Dans ce contexte, l'imagerie moléculaire du thrombus a 3 objectifs principaux : (1) la détection du thrombus initial et la recherche de localisations secondaires, (2) l'évaluation du potentiel évolutif du thrombus et de son impact sur les tissus environnants en relation avec son activité biologique, (3) l'évaluation précoce de l'efficacité thérapeutique (avant une modification morphologique). L'objectif de ce travail a été de développer des agents d'imagerie moléculaire des activités biologiques de l'ILT. En ce qui concerne l'activité proagrégante du thrombus artériel, nous avons mis en évidence le lien existant entre l'intensité du signal en Annexine A5 radiomarquée détecté in vivo et l'intensité de l'activité proagrégante dans un modèle d'endocardite infectieuse. Nous avons développé un nouveau traceur élaboré sur la base d'un ligand naturel et de haute affinité (le fucoïdan) de la P-sélectine exprimée par les plaquettes activées, puis validé sa capacité à détecter in vivo le thrombus artériel. En ce qui concerne l'activité plasminergique du thrombus artériel, nous avons utilisé l'aprotinine radiomarquée pour détecter la plasmine dans le thrombus anévrysmal humain ex vivo, puis entamé une collaboration pour optimiser son radiomarquage en utilisant un tag peptidique sans cystéine en position N-terminale. Parallèlement nous avons développé une nouvelle approche basée sur un inhibiteur peptidique conjugué à un agent chélateur bifonctionnel / Arteriel or intra-luminal thrombus (ILT) is involved to various degrees in most of the degenerative cardiovascular diseases. Its detection and characterization is currently based on morphological imaging techniques that do not provide information about its possible evolution in relation to biological activities profile. In this context, molecular imaging of thrombus has three main objectives: (1) detection of the initial thrombus and of secondary locations, (2) evaluation of the thrombus evolutive potential and its impact on surrounding tissues in relationship with its biological activity, and (3) early assessment of therapeutic efficacy (before morphological changes). The aim of this work was to develop molecular imaging agents of biological activities of ILT. Regarding the proaggregant activity, we demonstrated a relationship between annexin A5 signal intensity and vegetation proaggregant activity in a model of infective endocarditis. We also developed a novel P-selectin imaging agent based on a natural high affinity ligand (fucoidan), and validated its ability to detect ILT in vivo. Regarding the plasminergic activity of ILT, we used radiolabelled aprotinin to detect plasmin in human aneurysmal thrombus ex vivo; we also initiated a collaboration to optimize its radiolabelling using a cystein-free tag peptide in N-terminal position. In parallel we developed a new approach based on a peptide inhibitor conjugated with a bifunctional chelating agent

Ce travail de thèse a été effectué dans le cadre de la collaboration CLaRyS, qui a pour objectif le développement d'une caméra gamma multi-collimatée et d'une caméra Compton pour les applications médicales notamment pour le contrôle en ligne de l’hadronthérapie. La caméra Compton pourrait également être utilisée en médecine nucléaire. L’objectif principal de ce travail de thèse était la caractérisation complète des détecteurs qui composent les caméras et le test des deux systèmes complets avec des faisceaux d’ions cliniques. En parallèle, des études en simulation ont permis d'estimer les performances de la caméra Compton à la fois pour le contrôle de l’hadronthérapie et la médecine nucléaire / This thesis work has been carried out within the CLaRyS French collaboration, which is involved in the development of a multi-collimated gamma camera and a Compton camera for the application in ion beam therapy monitoring through prompt-gamma detection and in nuclear medicine examinations. The main goal of the thesis was the complete characterization of the camera detector components, and the test of the whole systems on clinical ion beams. In parallel, simulation works have been performed to assess the performance of the Compton camera for the measurement of ion range during proton and carbon therapy, and for single photon emission computed tomography application in the nuclear medicine field

L'insulino-résistance (IR), est un défaut métabolique clef dans le développement de nombreuses anomalies métaboliques, et augmente considérablement le risque de maladies cardiovasculaires. Le dépistage précoce de l'IR, est donc d'un intérêt clinique majeur. Parmi les techniques de mesure de l'IR, aucune n'est applicable en routine clinique. L'UMR_S 877 a développé un analogue iodé du glucose, le [123I]-6-déoxy-6-iodo-D-glucose (6DIG), traceur pur du transport du glucose. Un protocole de mesure a été développé pour étudier le transport du 6DIG dans le cœur, et fournir un index R d'IR cardiaque. L'objectif de mon travail consiste à valider l'index d'IR cardiaque, à développer une méthode de mesure de l'IR dans le muscle squelettique avec le 6DIG, et de regrouper ces deux méthodes en un seul protocole transposable chez l'homme. Les résultats montrent que l'index cardiaque est reproductible et sensible, il est validé. Un descripteur empirique (DE), basé sur l'analyse des cinétiques tissulaires a été développé. Il est également reproductible et sensible. Le transport du 6DIG dans le muscle squelettique peut être modélisé et fournir un index d'IR musculaire. Un DE musculaire corrélé aux valeurs d'index du modèle mathématique a été recherché. Les index d'IR cardiaques et musculaires corrèlent significativement avec le GIR, obtenu avec la méthode de référence de mesure de l'IR, le clamp euglycémique hyperinsulinémique. Les deux DE, mesurés simultanément lors d'un même protocole, sont reproductibles et sensibles. Ces résultats permettent d'envisager l'utilisation du 6DIG chez l'homme, et pour des études physiopathologiques chez l'animal.

Les maladies cardiovasculaires représentent la première cause de mortalité dans le monde. Plus de 42 % de cette mortalité est imputable à la maladie coronaire causée par la rupture ou l'érosion de plaques d'athérome vulnérable. A l'heure actuelle, aucune technique ne permet de détecter de manière non invasive les plaques d'athérome vulnérables. La 1ère partie de cette thèse porte sur l'évaluation de nouveaux radiotraceurs pour la détection des plaques d'athérome vulnérables. Les radiotraceurs 99mTc-B2702p, ses 20 dérivés, 99mTc-VP et 99mTc-VINP28, ont été évalués dans un modèle expérimentale de lésion athérosclérotique induite par ligature de la carotide gauche chez la souris Apo E-/- hypercholestérolémique. Seul le dérivé 99mTc-B2702p1 a permis de réaliser l'imagerie de la lésion athérosclérotique chez la souris Apo E-/-. L'angiogenèse myocardique est un phénomène important qui se met en place après un infarctus du myocarde. Expérimentalement, les traitements pro-angiogéniques améliorent les paramètres cardiaques. Cependant, les études cliniques réalisées ne présentent pas de consensus sur l'amélioration de la perfusion myocardique suite à l'administration de ces mêmes traitements. Les techniques d'imagerie utilisées actuellement en clinique ne permettent pas de contrôler l'efficacité des traitements pro-angiogéniques administrés après un infarctus du myocarde. La 2ème partie de cette thèse porte sur la validation du 99mTc-RAFT-RGD dans la détection de l'angiogenèse myocardique. Le 99mTc-RAFT-RGD, administré dans un modèle d'ischémie-reperfusion de rat, a permis de réaliser l'imagerie non invasive de l'angiogenèse myocardique.

De nouveaux radio-isotopes pour la médecine nucléaire peuvent être produits par des accélérateurs de particules. C'est l'un des buts d'Arronax, un cyclotron de hautes énergies - 70 MeV - et hautes intensités - 2*350 µA - installé à Nantes. Une liste d'émetteurs b- - 47Sc, 67Cu - b+ - 44Sc, 64Cu, 82Sr/82Rb, 68Ge/68Ga - et a - 211At - à étudier en priorité a été établie. Parmi ceux là, le 47Sc et le 67Cu présentent un intérêt en thérapie ciblée. L'optimisation de leurs productions nécessite la bonne connaissance de leurs sections efficaces, mais aussi de celles de tous les contaminants créés. Nous avons lancé sur Arronax un programme de mesures de sections efficaces utilisant la technique des Stacked-foils. Elle consiste en l'irradiation simultanée d'un groupe de feuilles - cibles, moniteurs et dégradeurs - et la mesure par spectro-gamma de la production d'isotopes. Les moniteurs permettent un contrôle des pertes de faisceau tandis que les dégradeurs en diminuent l'énergie. Nous avons étudié les réactions natTi(p,X)47Sc et 68Zn(p,2p)67Cu. Les cibles étant respectivement des feuilles de natTi - achetées chez Goodfellow - ou des électrodépositions sur Ag de 68Zn enrichi. Nous les réalisons nous même ainsi que la séparation chimique des isotopes de Cuivre et de Gallium indispensable avant de procéder au comptage gamma. Les sections efficaces de plus de 40 réactions ont ainsi été obtenues sur l'intervalle de 18 MeV à 70 MeV. Une comparaison avec le code Talys est systématiquement faite, et plusieurs paramètres des modèles théoriques étudiés. Nous montrons qu'il est impossible de reproduire avec exactitude toutes les sections efficaces à partir d'un seul jeu de ces paramètres.

Les maladies cardiovasculaires représentent la première cause de mortalité dans le monde, et un tiers de ces décès sont causés par la maladie coronaire et la rupture de plaques d'athérome vulnérables. L'altération hétérogène de la microcirculation coronaire est un phénomène précoce lié à de nombreux facteurs de risque cardiovasculaire qui peut fortement présager du développement ultérieur de la maladie coronaire, et conduire à l'apparition d'une hétérogénéité de la perfusion myocardique. La médecine nucléaire permet l'étude de la perfusion myocardique en routine clinique grâce à la réalisation de scintigraphies après injection d'un traceur radioactif du débit sanguin coronaire. L'analyse des images scintigraphiques de la perfusion permet actuellement le dépistage de l'ischémie myocardique, mais la capacité de la technique à mesurer l'hétérogénéité de la perfusion dans des zones apparemment normalement perfusées est inconnue. La première partie de cette thèse porte sur une étude clinique rétrospective visant à déterminer la faisabilité de la quantification de l'hétérogénéité de la perfusion du myocarde mesurée par tomographie d'émission monophotonique (TEMP) au Thallium-201 chez des patients diabétiques par rapport à des sujets sains. L'étude clinique a démontré la capacité du Thallium-201 en imagerie TEMP de routine à quantifier une hétérogénéité de la perfusion du myocarde plus importante chez des patients diabétiques par rapport à des individus normaux. La seconde partie de cette thèse teste l'hypothèse que l'hétérogénéité de la perfusion du myocarde pourrait être quantifiée en imagerie du petit animal TEMP au Thallium-201 et/ou au Technetium-99m-MIBI par une étude expérimentale chez deux modèles animaux de diabète, et serait en corrélation avec des altérations histologiques. L'absence de différence d'hétérogénéité de la perfusion myocardique entre les animaux diabétiques et contrôles suggère que les modèles animaux sont peu adaptés, ou que la technologie actuellement disponible ne semble pas satisfaisante pour obtenir des résultats similaires à l'étude clinique. / Cardiovascular diseases are the leading cause of mortality worldwide, and third of these deaths are caused by coronary artery disease and rupture of vulnerable atherosclerotic plaques. The heterogeneous alteration of the coronary microcirculation is an early phenomenon associated with many cardiovascular risk factors that can strongly predict the subsequent development of coronary artery disease, and lead to the appearance of myocardial perfusion heterogeneity. Nuclear medicine allows the study of myocardial perfusion in clinical routine through scintigraphic scans performed after injection of a radioactive tracer of coronary blood flow. Analysis of scintigraphic perfusion images currently allows the detection of myocardial ischemia, but the ability of the technique to measure the perfusion heterogeneity in apparently normally perfused areas is unknown. The first part of this thesis focuses on a retrospective clinical study to determine the feasibility of myocardial perfusion heterogeneity quantification measured by Thallium-201 single photon emission computed tomography (SPECT) in diabetic patients compared with healthy subjects. The clinical study has demonstrated the ability of routine thallium-201 SPECT imaging to quantify greater myocardial perfusion heterogeneity in diabetic patients compared with normal subjects. The second part of this thesis tests the hypothesis that the myocardial perfusion heterogeneity could be quantified in small animal SPECT imaging by Thallium-201 and/or Technetium-99m-MIBI in an experimental study using two animal models of diabetes, and is correlated with histological changes. The lack of difference in myocardial perfusion heterogeneity between control and diabetic animals suggests that animal models are poorly suited, or that the technology currently available does not seem satisfactory to obtain similar results as the clinical study.

La radiothérapie interne vectorisée (RIV) permet une irradiation systémique la plus élective possible des lésions métastatiques de cancers. Nous rapportons une étude de phase I avec première injection à l’homme mise en place au Centre Léon Bérard pour le traitement de patients porteurs de métastases de synovialosarcomes. Sur un schéma théranostique, une étape d’imagerie et de dosimétrie était réalisée afin d’étudier la biodistribution du radiopharmaceutique diagnostique (RPD) compagnon du radiopharmaceutique thérapeutique (RPT). En cas de biodistribution favorable (fixation tumorale supérieure aux organes sains environnant) permettant d’envisager la RIV avec un effet tumoricide tout en limitant les effets secondaires de l’irradiation de tissus sains, les patients recevaient le RPT. Au total 20 patients ont été inclus. Dix d’entre eux étaient éligibles à la phase thérapeutique : 2 n’ont pas pu être traités du fait d’une progression de la maladie et 8 ont été traités, incluant 1 patiente ayant pu recevoir une 2ème injection de RPT du fait d’une stabilisation de la maladie. Les effets secondaires ont été principalement hématologiques. Les réponses au traitement ont été des stabilisations transitoires. Face à ces résultats modestes, nous avons réalisé une étude dosimétrique plus approfondie pour mieux les comprendre. Nous discuterons des voies possibles pour optimiser ce traitement en s’appuyant notamment sur les études de RIV ayant montré de réels bénéfices pour les patients / Vectorized Radionuclide Therapy allows a more elective systemic irradiation of metastatic cancer lesions. We are reporting a first in human phase I study set up at the Léon Bérard Cancer Centre for the treatment of patients with synovialosarcoma metastases. Following a theranostic scheme, an imaging and dosimetry step was performed to study the biodistribution of the diagnostic radiopharmaceutical (DRP) companion of the therapeutic radiopharmaceutical (TRP). In case of favorable biodistribution (tumor uptake greater that surrounding healthy organs tracer uptake) allowing IVR to be considered with a tumoricidal effect while limiting the side effects of irradiated healthy tissues, patients received the TRP. A total of 20 patients were included. Ten of them were eligible for the therapeutic phase: 2 could not be treated due to disease progression and 8 were treated, including 1 patient who received a 2nd injection after disease stabilization. The side effects were mainly hematological. Treatment responses were transient stabilizations. In response to these modest results, we conducted a more in-depth dosimetric study to better understand them. We will discuss possible ways to optimize this treatment, based in particular on RIV studies that have shown real benefits for patients

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