Cette thèse porte sur les mesures expérimentales des γ-prompts créés lors de la fragmentation du faisceau d'ions carbone en hadronthérapie. Deux expériences ont été effectuées aux laboratoires GANIL et GSI avec des ions 12C6+ de 95MeV/u et 305MeV/u irradiant une cible d'eau ou de PMMA. Dans les deux expériences une nette corrélation a été obtenue entre le parcours des ions carbone et le profil longitudinal des γ- prompts. Une des plus grandes difficultés de ces mesures vient de la discrimination entre le signal des γ-prompts (qui est corrélé avec le parcours des ions) et un important bruit de fond dû aux neutrons (non corrélé au parcours). Deux techniques sont employées pour effectuer la discrimination entre γ et neutrons: le temps de vol (TDV) et la discrimination par forme de signal (DFS). Le TDV a permis de démontrer la corrélation entre la production de γ-prompts et le parcours des ions. La DFS a fourni des informations précieuses pour la compréhension des caractéristiques des spectres en TDV. Dans ce travail on a démontré qu'un système de détection de γ-prompt collimaté, basé sur la technique du temps de vol, peut permettre une vérification en temps réel de la position du Pic de Bragg en conditions cliniques. Dans la dernière partie de la thèse, un travail de simulation a été effectué à l'aide du code de simulation Geant4 pour évaluer l'influence des principaux paramètres du design d'un dispositif de multi-détecteurs et multicollimateurs sur la résolution spatiale et l'efficacité atteignable par une Camera γ-Prompt. Plusieurs configurations géométriques ont été étudiées de façon systématique et les principales contraintes du design sont analysées.

Au cours du traitement d'une tumeur avec des ions légers, la position du pic de Bragg doit être connue avec précision. Une fraction importante des ions incidents subissent des collisions nucléaires avec les noyaux cibles conduisant à l'émission de particules promptes qui peuvent être porteuses d'informations sur le parcours des ions. Ce travail, qui se concentre sur les gamma prompts, montre que le rendement en profondeur de ces émissions est fortement corrélé au parcours des ions et que les taux de comptage mesurés permettent d'envisager un système d'imagerie réaliste, fonctionnant en temps réel. Dans ce but, nous avons réalisé des expériences au GANIL et au GSI avec un détecteur collimaté placé perpendiculairement à l'axe du faisceau et la technique du temps de vol a été utilisée pour réduire le bruit de fond induit par les neutrons et les particules chargées. Des simulations Geant4 ont été réalisées pour concevoir le dispositif expérimental et interpréter les données. Un accord qualitatif entre les simulations et l'expérience est observé pour la quantité d'énergie déposée dans le détecteur et pour la forme du spectre de temps de vol. Cependant, des divergences apparaissent pour le rendement de gamma prompts et la distribution en profondeur des gamma détectés. Ces divergences sont discutées, principalement en termes de modèles de physique nucléaire qui doivent être améliorés. Après avoir sélectionné les modèles physiques offrant les simulations les plus en accord avec les mesures, des études concernant les lieux d'émissions des gamma prompts et l'influence de la diffusion dans la cible ont été réalisés afin de déterminer l'impact sur la corrélation avec le parcours des ions.

L'optimisation de la planification des traitements par rayons ionisants est bénéfique tant aux patients qu'aux structures de soins bien que particulièrement difficile du fait de la rareté des ressources et de l'importante répétition des séances. Face à cette problématique, un modèle d'optimisation linéaire à nombres entiers a été créé permettant de planifier des protocoles de traitement complexes tout en prenant en compte la disponibilité des patients ainsi que des radiothérapeutes qui les suivent avec pour résultat une amélioration significative des performances sur des indicateurs couvrant les ressources humaines et matérielles ainsi que les délais de prise en charge. De plus nous avons développé des solutions adaptées à des contextes concrets : i) une planification heuristique de la trajectoire des patients au sein du Centre de Protonthérapie d'Orsay (CPO) assortie d'indicateurs de performances, et ii) une adaptation au monde hospitalier de la solution industrielle de planification PREACTOR permettant de conserver la finesse obtenue dans les modélisations linéaires tout en tirant parti des capacités de résolution des heuristiques complexes intégrées à PREACTOR

Le glioblastome, tumeur maligne des tissus astrocytaires, est de mauvais pronostic. Malgré un traitement standard invasif (chirurgie, radiochimiothérapie), la médiane de survie des patients n’excède pas 14 mois, essentiellement due à la récidive tumorale (radiorésistance des cellules résiduelles). L’hadronthérapie par ion carbone offre des atouts radiobiologiques importants : i) Balistique très précise (épargne les tissus sains), ii) Efficacité Biologique Relative (EBR) supérieure à la radiothérapie conventionnelle (augmentation de la dose possible), iii) Réponse indépendante de l’effet oxygène (tumeurs hypoxiques). L’hadronthérapie a montré des résultats prometteurs en traitement du glioblastome. Cependant, la rareté des centres offrant cette thérapeutique oblige les cliniciens à utiliser des marqueurs prédictifs de réponse à la radiothérapie conventionnelle afin de mieux orienter les patients diagnostiqués mauvais répondeur. L’homéostasie télomérique est connue pour moduler la radiosensibilité de différents types de cancer. Aussi, ce travail présente deux axes. D’une part, nous avons déterminé que la taille des télomères et l’expression de POT-1 (Protection Of Telomere1) peuvent être utilisées par les cliniciens pour diagnostiquer les patients mauvais répondeurs au traitement standard et ainsi les orienter vers l’hadronthérapie où leurs pronostics seraient meilleurs. D’autre part, nous avons montré qu’un traitement pharmacologique dirigé contre la télomérase (GRN163L, Geron Corp) pouvait améliorer les résultats de la radiothérapie conventionnelle sur un modèle in vivo de glioblastome humain chez la souris / Glioblastoma, high grade tumor of neuroepithelial tissue, is poor prognosis cancer. Despite an invasive standard treatment (surgery, radiochemotherapy), the overall survival of patients does not exceed 15 months, largely due to aggressive recurrence (radioresistance of residual cells). Hadrontherapy with Carbon ion beam have strong radiobiological arguments: i) high ballistic precision (save healthy tissues), ii) Relative Biological Efficiency (RBE) above conventional radiotherapy (dose escalation), iii) independent response of oxygen enhancement ratio (hypoxic tumors). Hadrontherapy have shown promising preliminary results in treatment of brain tumors. However, the rareness of health centers which purposed Handrontheray necessitates the use of predictive markers of resistance to conventional radiotherapy to address bad responder patient. Telomere homeostasis is also known to modulate radiosensitivity of different types of cancer. Thus, this work has two arms. On the one hand, we have shown that telomere length and POT1 (Protection Of Telomere1) level (RNA and protein) can be used by clinicians to diagnose bad responder of standard treatment and towards the hadrontherapy. On the other hand, we have shown that pharmacological treatment inhibitory of telomerase (GRN163L, Geron Corp) can improve the radiationinduced responses to conventional radiotherapy on human glioblastoma mice model

Le cancer est l'une des principales causes de décès dans le monde, trouver des traitements plus efficaces est donc d’un intérêt majeur. La radiothérapie conventionnelle utilisant des rayons X peut détruire des tumeurs, mais provoque des effets secondaires nocifs pour les tissus sains environnants. L'hadronthérapie est un outil utilisant des ions pour irradier la tumeur et qui s’avère très efficace pour le traitement du cancer. Les propriétés physiques particulières des ions permettent de mieux cibler et donc d’irradier un volume bien défini comme la tumeur. Afin de renforcer le ciblage et l'efficacité des traitements, une amplification de la mort cellulaire spécifiquement dans la tumeur est nécessaire. Pour améliorer les traitements, nous proposons une stratégie innovante qui combine des nano-médicaments et l'irradiation par des ions rapides.Nous avons déjà montré que les sels de platine renforcent fortement l’endommagement à l'ADN induit par les différentes irradiations (telles que les rayons X et les ions rapides) et accélèrent la mort des cellules. Cet effet est attribué à l'ionisation des électrons du platine en couche interne par les électrons produits le long de la trace, suivi par la désexcitation Auger du métal. Ces électrons Auger peuvent induire des dommages de façon directe ou par effet indirect via les radicaux produits dans l’eau. Le défi est de déposer ces sensibilisateurs dans la tumeur. Les développements récents en matière de nanotechnologie apportent de nouvelles perspectives par l’utilisation de nanoparticules, qui peuvent être fonctionnalisées afin de cibler des tissus spécifiques.Notre étude montre que l'irradiation avec des ions carbone provenant du HIMAC (centre médical Japonais, leader en hadronthérapie) en présence de ces nanoparticules induit une augmentation significative des dommages à l'ADN. En particulier, notre travail permet de comprendre que cette combinaison induit des dommages plus complexes que lorsque les sels de platine sont utilisés. Cet effet est expliqué par l'auto-amplification des cascades d'électrons Auger à l'intérieur des nanoparticules. Des radicaux de l'eau sont produits à l'échelle de l’ADN et conduisent à son endommagement. Cette amplification des dommages a été observée dans les cellules vivantes en présence de nanoparticules bien qu’elles se trouvent exclusivement dans le cytoplasme. L’amplification des dommages décrite pour l’ADN peut avoir lieu dans n'importe quelle molécule contenue dans le cytoplasme ce qui peut mener à la destruction d’organites.Ce travail à l'interface de la physique, de la chimie et de la biologie présente un fort intérêt pour l'élaboration de protocoles médicaux tels que l'hadronthérapie et la nanomédecine, ceci afin d’améliorer l'efficacité et la précision des traitements. / Cancer is one of the major causes of death in the world, finding more effective treatments is therefore of major interest. Conventional radiotherapy using X-rays can destroy tumors but causes harmful side effects to surrounding healthy tissues. The hadrontherapy is a powerful tool for cancer treatment which uses ions to irradiate the tumor. The particular physical properties of ions allow better targeting, and therefore, an irradiation of the well-defined volume of the tumor. In order to further enhance the targeting and the efficiency of the treatments, an amplification of the cell death rate specifically in the tumor is of strong interest. To improve treatments, we propose an innovative strategy that combines nano-drugs and irradiation by fast ions.We already showed that platinum salts enhance strongly DNA damage induced by different radiations (such as X-rays and fast ions) and accelerate cell death. This effect is attributed to the ionization of inner shell electrons of platinum by the electrons produced along the track, followed by Auger de-excitation of the metal. These Auger electrons can induce damage by direct or indirect effect (water radicals mediated). The challenge is to locate these sensitizers in the tumor. Recent developments in nanotechnology pointed out new perspectives by using nanoparticles, which can be functionalized to target specific tissues.Our study shows that irradiation with carbon ions from HIMAC (Japanese medical center, leader in hadrontherapy) in presence of these nanoparticles induces a significant increase of DNA damage. In particular, our work helps to understand that this combination induces more complex lethal damage compared to platinum salts. This effect is explained by the auto-amplification of Auger electron cascades inside the nanoparticles. Numerous water radicals are produced at DNA scale leading to its damage. Same observation of damage amplification has been made in living cells loaded with nanoparticles while they stay exclusively in the cytoplasm. The amplification of damage described on DNA can occur in a cytoplasm included molecule and may induce organelle destruction.This work at the interface of physics, chemistry and biology finds strong interest for developing medical protocols such as hadrontherapy and nanomedicine improving effectiveness and accuracy of treatment.

Ce travail de thèse a été effectué dans le cadre de la collaboration CLaRyS, qui a pour objectif le développement d'une caméra gamma multi-collimatée et d'une caméra Compton pour les applications médicales notamment pour le contrôle en ligne de l’hadronthérapie. La caméra Compton pourrait également être utilisée en médecine nucléaire. L’objectif principal de ce travail de thèse était la caractérisation complète des détecteurs qui composent les caméras et le test des deux systèmes complets avec des faisceaux d’ions cliniques. En parallèle, des études en simulation ont permis d'estimer les performances de la caméra Compton à la fois pour le contrôle de l’hadronthérapie et la médecine nucléaire / This thesis work has been carried out within the CLaRyS French collaboration, which is involved in the development of a multi-collimated gamma camera and a Compton camera for the application in ion beam therapy monitoring through prompt-gamma detection and in nuclear medicine examinations. The main goal of the thesis was the complete characterization of the camera detector components, and the test of the whole systems on clinical ion beams. In parallel, simulation works have been performed to assess the performance of the Compton camera for the measurement of ion range during proton and carbon therapy, and for single photon emission computed tomography application in the nuclear medicine field

L'hadronthérapie consiste en l'utilisation des particules lourdes dans le but de soigner certains cancers inopérables et/ou résistants aux radiothérapies conventionnelles.. L'objectif est de déposer la dose nécessaire dans la tumeur afin de la stériliser, tout en limitant le dépôt de dose dans les tissus sains environnants. Le dépôt de dose est dû en grande partie à l'ionisation de la cible directement par le faisceau incident, mais aussi dans une moindre mesure aux fragments produits par les interactions nucléaires entre les noyaux des projectiles et les noyaux des atomes de la cible. Ces processus nucléaires et leur contribution à la délocalisation de la distribution volumique du dépôt de dose sont difficilement quantifiables du fait de la mauvaise connaissance de leurs sections efficaces aux énergies utilisées en hadronthérapie. Le sujet principal de la thèse est de développer une méthodologie pour la quantification des incertitudes sur la dose effectivement délivrée, étant données les conditions d'irradiation. Ce travail s'est articulé autour de deux axes : une approche phénoménologique et une approche expérimentale. L'approche phénoménologique a consisté en une étude bibliographique et une compilation des données expérimentales existantes, suite auxquelles le modèle empirique développé par Sihver et al. a été amélioré, permettant ainsi une meilleure description des sections efficaces de réaction totales et différentielles noyau-noyau pour un nombre de masse inférieur à 26. L'approche expérimentale a consisté en deux prises de données: tout d'abord la mesure du profil des émetteurs β+ dans une cible d'eau irradiée par des ions carbone en utilisant la technique de tomographie à émission de positons au GANIL , puis la mesure de profils transversaux et longitudinaux de dépôt de dose dans des cible de graphite et de PMMA irradiées par des protons au PSI. Une méthode d'analyse de données consistant à comparer les prédictions des simulations Monte Carlo aux mesures physiques a été ensuite développée.

Ce travail est consacré à l'étude de faisabilité d'une imagerie par reconstruction de vertex (IRV) pour le contrôle qualité en temps réel de la thérapie par faisceau d'ions carbone. La détection de vertex d'interactions nucléaires repose sur la détection de particules secondaires : grâce à un dispositif de détection spatiale des fragments chargés (tracker), on peut reconstruire les trajectoires des particules émergeant du patient et les extrapoler jusqu'à leur point d'origine (le vertex)... Dans le cadre de notre étude, la position du vertex est déterminée de deux manières différentes : soit en calculant l'intersection de la trajectoire d'un fragment émergent avec celle de l'ion incident (connue grâce à l'utilisation d'un hodoscope de faisceau placé en amont du patient), soit grâce à l'intersection de la trajectoire de deux fragments émergents détectés en coïncidence. Notre étude de faisabilité de la technique repose sur l'outil de simulation GEANT4. La première partie de l'étude a consisté à valider cet outil grâce à plusieurs expériences réalisées au GANIL (Caen) et au GSI (Darmstadt) avec des ions carbone de différentes énergies dans des cibles d'eau ou de PMMA Par la suite, la comparaison des deux modes de détection des particules secondaires a montré que la technique utilisant l'hodoscope est la plus performante. Enfin, après l'optimisation des principaux paramètres de cette technique, une simulation réaliste montre qu'il est possible de mesurer le parcours des ions avec une précision millimétrique à l'échelle d'une tranche en énergie voire à l'échelle d'un voxel unique.

Une nouvelle technique de radiothérapie, l'hadronthérapie, irradie les tumeurs à l'aide d'un faisceau de protons ou d'ions carbone. L'hadronthérapie est très efficace pour le traitement du cancer car elle permet le dépôt d'une dose létale très localisée, en un point dit ‘pic de Bragg', à la fin du trajet des particules. La connaissance de la position du pic de Bragg, avec une précision millimétrique, est essentielle car l'hadronthérapie a prouvé son efficacité dans le traitement des tumeurs profondes, près des organes vitaux, ou radio-résistantes. Un enjeu majeur de l'hadronthérapie est le contrôle de la délivrance de la dose pendant l'irradiation. Actuellement, les centres de traitement par hadron thérapie effectuent un contrôle post-thérapeutique par tomographie par émission de positron (TEP). Les rayons gamma utilisés proviennent de l'annihilation de positons émis lors la désintégration bêta des isotopes radioactifs créés par le faisceau de particules. Ils ne sont pas en coïncidence directe avec le pic de Bragg. Une alternative est l'imagerie des rayons gamma nucléaires émis suites aux interactions inélastiques des hadrons avec les noyaux des tissus. Cette émission est isotrope, présentant un spectre à haute énergie allant de 100 keV à 20 MeV. La mesure de ces rayons gamma énergétiques dépasse la capacité des systèmes d'imagerie médicale existants. Une technique avancée de détection des rayons gamma, basée sur la diffusion Compton avec possibilité de poursuite des électrons diffusés, a été proposée pour l'observation des sources gamma en astrophysique (télescope Compton). Un dispositif, inspiré de cette technique, a été proposé avec une géométrie adaptée à l'Imagerie en Hadron Thérapie (IHT). Il se compose d'un diffuseur, où les électrons Compton sont mesurés et suivis (‘tracker'), et d'un calorimètre, où les rayons gamma sont absorbés par effet photoélectrique. Nous avons simulé un scénario d'hadronthérapie, la chaîne complète de détection jusqu'à la reconstruction d'événements individuels et la reconstruction d'une image de la source de rayons gamma. L'algorithme ‘Expectation Maximisation' (EM) à été adopté dans le calcul de l'estimateur du maximum de vraisemblance (MLEM) en mode liste pour effectuer la reconstruction d'images. Il prend en compte la réponse du système d'imagerie qui décrit le comportement complexe du détecteur. La modélisation de cette réponse nécessite des calculs, en fonction de l'angle d'incidence de tous les photons détectés, de l'angle Compton dans le diffuseur et de la direction des électrons diffusés. Dans sa forme la plus simple, la réponse du système a un événement est décrite par une conique, intersection du cône Compton et du plan dans lequel l'image est reconstruite. Une forte corrélation a été observée, entre l'image d'une source gamma reconstruite et la position du pic de Bragg. Les performances du système IHT dépendent du détecteur, en termes d'efficacité de détection, de résolution spatiale et énergétique, du temps d'acquisition et de l'algorithme utilisé pour reconstituer l'activité de la source de rayons gamma. L'algorithme de reconstruction de l'image a une importance fondamentale. En raison du faible nombre de photons mesurés (statistique de Poisson), des incertitudes induites par la résolution finie en énergie, de l'effet Doppler, des dimensions limitées et des artefacts générés par l'algorithme itératif MLEM, les images IHT reconstruites sont affectées d'artefacts que l'on regroupe sous le terme ‘bruit'. Ce bruit est variable dans l'espace et dépend du signal, ce qui représente un obstacle majeur pour l'extraction d'information. Ainsi des techniques de dé-bruitage ont été utilisées. Une stratégie de régularisation de l'algorithme MLEM (WREM) en mode liste a été développée et appliquée pour reconstituer les événements Compton. Cette proposition est multi-résolution sur une base d'ondelettes orthogonales. A chaque itération, une étape de seuillage des coefficients d'ondelettes a été intégrée. La variance du bruit a été estimée à chaque itération par la valeur médiane des coefficients de la sous-bande de haute fréquence. Cette approche stabilise le comportement de l'algorithme itératif, réduit l'erreur quadratique moyenne et améliore le contraste de l'image.

L'hadronthérapie est une technique innovante de radiothérapie par ions carbone ou protons visant à améliorer les traitements actuels. La précision balistique accrue renforce la nécessité d'un contrôle du dépôt de dose, si possible en temps réel. Une manière de réaliser ce contrôle est de détecter avec une caméra Compton le gamma prompt émis lors des fragmentations nucléaires pendant l'irradiation du patient. Dans un premier temps, la géométrie de deux types de caméra Compton (double diffusion puis simple diffusion) a été optimisée par simulation Monte Carlo. Cette optimisation a été réalisée en étudiant la réponse des caméras à une source ponctuelle de photons avec un spectre en énergie réaliste. La réponse de la caméra optimisée à l'irradiation d'un fantôme d'eau par un faisceau d'ions carbone ou de protons a ensuite été simulée. Ces simulations ont tout d'abord été confrontées à des mesures effectuées avec un prototype de taille réduite. Ces mesures ont ensuite été utilisées pour évaluer les taux de comptage dans les détecteurs attendus en conditions cliniques. Dans la configuration actuelle de la caméra, ces taux sont élevés et les phénomènes d'empilement risquent d'être problématiques. Enfin, il est démontré que le dispositif étudié est sensible à un déplacement du pic de Bragg de plus ou moins 5 mm malgré les problèmes de coïncidences fortuites et malgré le bruit introduit par l'algorithme de reconstruction utilisé.