L’hadronthérapie est une technique de traitement des cancers basée sur l’utilisation de faisceaux d’ions (principalement des protons et des ions 12 C). L’intérêt des ions repose sur deux propriétés fondamentales. La première est d’ordre balistique. Le mode d’interaction des ions avec la matière, caractérisé par le phénomène de pic de Bragg, se traduit par une faible dispersion spatiale de l’énergie déposée dans les tissus. Ceci permet un très bon niveau de conformation au volume tumoral. La seconde est d’ordre biologique, notamment pour les ions 12 C qui présentent une cytotoxicité élevée, utile pour le traitement de tumeurs radiorésistantes. Pour pouvoir utiliser toutes les possibilités offertes par les faisceaux d’ions, de nouveaux outils de contrôle qualité doivent être mis au point. L’utilisation des particules secondaires générées lors de l’irradiation est la voie choisie pour vérifier la conformité des traitements d’hadronthérapie. Certaines de ces particules secondaires présentent une distribution d’activité fortement corrélée au dépôt de dose. C’est le cas des noyaux émetteurs β + dont la détection est basée sur le principe de la tomographie par émission de positons (TEP). La mesure de la distribution en radionucléides émetteurs β + produits par fragmentation du projectile et/ou de la cible permet de détecter des erreurs sur le parcours des ions. Nous présentons ici les travaux de construction d’un démonstrateur appelé DPGA et la mise au point des outils qui lui sont associés pour réaliser la vérification du parcours des ions à partir de la mesure de l’activité β + induite lors des traitements d’hadronthérapie. Le but du DPGA est de pouvoir évaluer certains choix matériels et logiciels avec comme objectif de pouvoir, à terme, effectuer la mesure du parcours des ions en ligne pendant l’irradiation. / Hadrontherapy is a radiation therapy for cancer based on ion beams (mainly protons or carbon ions). This type of treatment offers two advantages compared with conventional x-ray therapy. First the ions penetrate the tissues with little diffusion and the energy transfer is maximum just before stopping (Bragg peak). Then the ions offer a superior dose conformity with tumor volume. Moreover carbon ions offer a higher biological effectiveness useful for radioresistant tumors treatments. To fully exploit the ion beams properties, new quality assurance procedures have to be defined. These controls can be achieved by measuring the β + activation which is induced during the treatments by means of Positon Emission Tomography (PET). PET can be applied for ion range verification because of the correlation between the dose distribution and the spatial distribution of secondary β + activity. We present in this thesis the building of a demonstrator called DPGA and the design of several of its tools dedicated for ion range verification. The aim of the DPGA is to trial hardware and software solutions for an on-line measurement during irradiation.

En raison des forts gradients de dose générés par les interactions des particules avec la matière, les traitements par hadronthérapie nécessitent un contrôle très précis de la dose délivrée au patient. Les codes Monte Carlo représentent des outils indispensables dans la validation des systèmes de planification de traitement utilisé en clinique. Nous nous intéressons dans cette thèse au calcul de la dose physique à l'aide des simulations Monte Carlo Geant4/Gate. Nous étudions l'ajustement de plusieurs paramètres qui peuvent influencer la précision du calcul de dose requise en clinique (2%, 2mm) pour un faisceau d'ions carbone de 300 MeV/u dans l'eau. Ces paramètres sont : le seuil de production des particules secondaires et la taille maximale d'un segment de la trace de particule. Les critères de tolérance sur la valeur et la localisation de la dose sont fixés de manière à avoir le meilleur compromis en termes de distribution spatiale et de temps de calcul. Nous proposons ici des paramètres permettant d'atteindre ces critères de précision. Dans la deuxième partie du travail, nous étudions la réponse des films radiochromiques MDv2-55 pour le contrôle qualité des faisceaux d'ions carbone et protons. Nous avons en particulier observé et étudié l'effet de saturation de ces films dosimétriques pour les irradiations à TEL élevés (≥ 20 KeV/µm) dans des milieux homogènes et hétérogènes. Cet effet est dû à la forte densité d'ionisation autour de la trace de particule. Nous avons proposé et développé un modèle appelé « RADIS RAdiochromic films Dosimetry for Ions using Simulations » qui permet de prédire la réponse de ces films avec la prise en compte de cet effet de saturation. Ce modèle est basé sur la réponse des films en photons et la saturation des films à des dépôts d'énergies linéïques élevés calculée par Monte Carlo. Plusieurs types de faisceaux ont été étudiés : ions carbone, protons et photons à différentes énergies. Ces expérimentations ont été menées au Grand Accélérateur National d'Ions Lourds (GANIL), au Centre de protonthérapie d'Orsay (CPO), au Centre A. Lacassagne (CAL) et au Centre Léon Bérard (CLB). A l'aide du modèle, nous pouvons ainsi reproduire la densité optique des films le long du profil de Bragg pour tous les faisceaux avec une précision meilleure que 2%. / Because of the increase in dose at the end of the range of ions, dose delivery during patient treatment with hadrontherapy should be controlled with high precision. Monte Carlo codes are now considered mandatory for validation of clinical treatment planing and as a new tool for dosimetry of ion beams. In this work, we aimed to calculate the absorbed dose using Monte Carlo simulation Geant4/Gate. The ejffect on the dose calculation accuracy of dierent Geant4 parameters has been studied for mono-energetic carbon ion beams of 300 MeV/u in water. The parameters are : the production threshold of secandary particules and the maximum step limiter of the particle track. Tolerated criterion were choosen to meet the precision required in radiotherapy (2%, 2mm) and to obtain the best compromise on dose distribution and computational time.We propose here the values of parameters in order to satisfy the precision required. In the second part of this work, we will study the response of radiochromic lms MD-v2-55 for quality control in proton and carbon ion beams. We have particularly observed and studie the quenching effect of dosimetric lms for high LET (20 KeV/m) irradiations in homogeneous and heterogeneous medium. This eject is due to the high ionization density around the track of the particule. We have developped a method to predict the response of radiochromic lms taking into account the saturation effect. This model is called the RADIS model forRAdiochromic films. Dosimetry for Ions using Simulations". It is based on the response of lms under photon irradiations and the saturation of lms due to high linear energy deposit calculated by Monte Carlo. Four beams were used in this study and aimed to validate the model for hadrontherapy applications : carbon ions, protons and photons at different energies. Experiments were performed at Grand Accélérateur National d'Ions Lourds (GANIL), Proton therpay center of Orsay (CPO), A. Lacassagne proton center (CAL) and Leon Berard cancer center (CLB). The model showed very good agreement between the measured and calculated optical density with an error less than 2%.

La radiothérapie externe est un traitement anticancéreux locorégional efficace et curatif. Néanmoins, il y a toujours des malades qui meurent de tumeurs locales non-contrôlées. Les nouvelles techniques en radiothérapie visent toujours à trouver un moyen d'augmenter la dose à la tumeur tout en réduisant au minimum la dose aux tissus sains adjacents. Une des dernières techniques innovantes est l'hadronthérapie par ions carbone. Ces dix dernières années ont vu augmenter le nombre de nouveaux centres d hadronthérapie dans le monde avec des faisceaux d'ions carbone, forts des résultats promettant des projets pilotes Berkeley (USA), Chiba (Japon) et Darmstadt (Allemagne). Les avantages théoriques des ions carbone sont: une meilleure balistique et une meilleure efficacité dans la destruction des cellules tumorales. Ainsi cette technique a le potentiel d'augmenter le contrôle des tumeurs, particulièrement pour celles inopérables et radiorésistantes. Les effets biologiques varient le long de la trajectoire des ions de haut TEL (Transfert d'´Énergie Linéique) comme les ions carbone. Ainsi des modèles radiobiologiques sont nécessaires pour quantifier les effets biologiques. Il existe plusieurs modèles radiobiologiques qui reposent sur des approches et des approximations théoriques différentes. Ces modèles ont été développés au sein de chacune des institutions où se déroulaient les projets pilotes. Au stade actuel des connaissances, il semble peu probable d'atteindre une rapide convergence des résultats produits par ces différents modèles. Parmi les modèles radiobiologiques utilisés en clinique, il y a le Local Effect Model (LEM), développé en Allemagne et implémenté dans les systèmes de planification de traitement certifiés CE, le modèle de la National Institute of Radiological Science (NIRS), employé dans les centres japonais d'hadronthérapie possédant un système d'irradiation passif, et le Microdosimetric Kinetic Model (MKM) employé dans les centres japonais d'hadronthérapie possédant un système d'irradiation actif en mode pencil beam scanning / External beam radiotherapy (EBRT) is a therapy technique aiming at treating locoregional tumors with high efficiency. However, many tumors remain uncontrolled. Newest EBRT techniques always aim at increasing the dose to the tumor while sparing the surrounding healthy tissues. Carbon-ion beam therapy is one of these promising techniques. The number of clinical centres offering carbon-ion beam radiotherapy has been increasing over the world for the last decade. This keen interest spread after very promising results from pilot projects at Berkeley (USA), Chiba (Japan) and Darmstadt (Germany). The theoretical advantages of carbon-ionsare better spatial selectivity in dose deposition and better efficiency in cell killing. They have thus the potential to increase the control of tumors, particularly for unresectable radioresistant tumors. In high linear-energy-transfer (LET) radiations, such as carbon-ion beams, biological effects vary along the ion track, hence, to quantify them, specific radiobiological models are needed. There exist several radiobiological models based on very different theoretical approaches and approximations. They were created and improved in each of the pilot institutions. At the current state of knowledge, no convergence between the model results seems to be possible in the very near future. Clinically employed radiobiological models are the Local Effect Model (LEM) developed in Germany and implemented in CE-certified treatment planning systems, the National Institute of Radiological Science (NIRS) model employed in Japanese centres with passive beam delivery systems and the microdosimetric kinetic model (MKM) in Japanese centres with active scanning beam delivery systems

L'hadronthérapie est une modalité d'irradiation récente particulièrement attractive. Les ions, par leur profil caractéristique de dépôt de dose dans la matière et leur efficacité biologique accrue, sont des particules parfaitement adaptées pour le traitement du cancer. C’est une modalité émergente et les travaux de recherche et de développement qui en font l'objet se poursuivent de manière soutenue. Cependant, il n'existe à ce jour aucun outil permettant de quantifier pour le patient le gain clinique associé aux améliorations proposées, comme l’apport d’une gantry par exemple. Nous proposons dans ce travail de concevoir un module de planification inverse du traitement pour un but prospectif. Détachée des contraintes usuelles de précision et de temps de calcul, notre méthode d'optimisation se base sur un algorithme génétique afin d'approcher d'une solution globale vis-à-vis d'un grand nombre de paramètres balistiques (champs d’irradiation libres) et en associant les diverses régions d'intérêt dosimétrique. La stratégie d'optimisation retenue est progressivement complexifiée afin de prendre en compte de manière efficace les différents enjeux de la planification. La robustesse du plan vis-à-vis des incertitudes inhérentes au traitement, primordiale en hadronthérapie, est évaluée. Dans toutes les situations testées, il apparaît que l'inclusion dans l'optimisation de paramètres habituellement fixés manuellement permet une amélioration de la qualité de traitement. Nous proposons au terme de cette étude un outil prospectif d'optimisation au réglage simple et capable de mener des études comparées sur la pertinence de nouvelles modalités d’irradiation. / Hadrontherapy is a recent and particularly attractive modality. Characterized by a specific dose deposition profile in matter and by a high biological effectiveness, ions are found to be very well-suited for cancer treatment. As an emergent modality, the research in hadrontherapy is extremely active and promises many improvements for the future. However, there is no tool to date to quantify the clinical benefit for the patient related to the proposed improvements, the use of a gantry for example. In this work, we propose to use the treatment planning system, usually dedicated to clinical practice, in a prospective purpose. Suppressing the classical constraints of precision and time, our optimization method is based on a genetic algorithm designed to approach a global solution including a high number of balistic parameters (free irradiation fields) for all regions of dosimetric interest. The optimization strategy is progressively complicated in order to efficientely take into account the main issues of the inverse planning problem. The robustness of plans towards the uncertainties related to the application of the treatment, essential in hadrontherapy, is evaluated. The results show that the inclusion, in the optimization, of parameters usually fixed by the human planner leads systematically to an improved treatment quality. The final product of this work is a prospective optimization tool characterized by an easy set-up system and the ability to perform comparative studies on the relevance of new irradiation modalities.

Pour développer un hodoscope de faisceau en hadronthérapie, capable de localiser les ions dans le plan transverse et de les étiqueter en temps avec une précision de 1 nc et un taux de comptage de 100 000 000 HZ, nous avons mené des études de conception d'ASICs (Aplication Specific Integrated Circuits) de lecture à associer à des photomultiplicateurs multi-anode. Un front-end ASIC 16 voies en technologieAMS BiCMOS 0,35 µm a été conçu, fabriqué et testé. Il intégre, sur chaque voie, un convoyeur de courant avec deux sorties en étage d'entrée, et deux étages de sortie séparés qui sont respectivement un comparateur en courant et un préamplificateur de charge. Il réalise à la fois la détection d'évènements et la quantification de signal détecté. L'étude de conception a apporté des performances optimisées sur la dynamique d'entrée, la consommation d'énergie, la rapidité, le bruit. Le fonctionnement du circuit de lecture incorporé dans un système de test a aussi été vérifié par une expérimentation en faisceau. D'autre part, nous avons conçu un ASIC d'étiquetage en temps utilisant la technologie AMS CMOS 0,35 µm. Il est à base d'une boucle à verrouillage de délai analogique avec la mise en oeuvre de la méthode de mesure du "temps de vol", et dispose d'un mode d'entrée d'horloge LVDS (Low Voltage Differential Singaling) et d'une sortie de 5 bits en code Gray. Il fonctionne avec une résolution temporelle de 200 ps selon les résultats de tests. Ces études nous ont permis de lancer un nouveau projet de conception : intégrer sur une puce les fonctions électroniques que nous avons réalisées et validées. / To develop a beam hodoscope in hadrontherapy, able to localize the beam position and to get a time tagging with a accuracy of ~ 1ns at a count rate of 100 000 000 HZ, we have studied and designed read-out ASICs' (Application Specific Intergrated Circuits) to be associated with multi-anode photomultiplier. One of 16-channel front-end ASIC in 0,35 µm AMS BICMOS process ahs been designed, fabraicated and tested. Each channel consists to a current coveyor (with two current outputs) as an input stage, and two separat output stages wich are a current comparator and a charge-sensitive amplifier (CSA) respectively. It performs both signal-event detection and signal charge quantification. The design work includes optimization of circuit performances such as input dynamic range, power dissipation; speed and noise. The circuit has also ben incorporated in a test system and its opration has been verified by beam experimentation. On the other hand, we have also designed another ASIC in a 0.35 µm AMS CMOS process. Itn is based on an analog DLL (Delay Locked Loop) with implementation of the TOF (Time Of Flight) measuring method. It has a LVDS (Low Voltage Differential Signaling) clock input mode and a 5-bit Gray-code output. It operates with 200-ps timing rsolution according to test results. These studies have led us to launch a new design project: integrating the studied and validated electronic functions on a single chip.

Cette thèse porte sur la prise en compte des incertitudes et du mouvement dans le traitement des tumeurs pulmonaires en radiothérapie, que ce soit par photons, par protons ou par ions légers (hadronthérapie). L’accent est mis sur les méthodes de prise en compte du mouvement dites "passives". Ces méthodes, ne nécessitant pas d’asservissement respiratoire pour la délivrance de la dose, sont moins lourdes à mettre en place, et limitent l’introduction de nouvelles sources d’incertitudes. Des contributions cliniques et méthodologiques sont proposées. Tout d’abord, l’imagerie tomodensitométrique (TDM) pour la planification des traitements doit faire l’objet d’une attention particulière dans le cas de tumeurs soumises aux mouvements respiratoires. Nous avons évalué l’influence de la présence d’artéfacts de mouvements dans les images TDM sur la qualité de la planification. Nous avons également proposé des méthodologies et des recommandations pour l’optimisation des paramètres d’acquisition ainsi qu’un algorithme original de détection automatique des artéfacts dans les images TDM 4D. L’une des principales sources d’incertitudes lors de la planification de traitements en radiothérapie concerne la délinéation des volumes cibles. Nous avons évalué la variabilité inter-observateur de délinéation du volume cible macroscopique (GTV) et du volume cible interne (ITV) via une méthode originale permettant de l’intégrer dans le calcul des marges de sécurité. La réduction des incertitudes dues au mouvement respiratoire peut être réalisée en associant au système de contention une compression abdominale afin de limiter l’amplitude du mouvement respiratoire. Nous avons proposé une étude visant à évaluer l’impact de l’utilisation d’un tel système en fonction de la localisation dans le poumon. En radiothérapie par photons, une stratégie appelée mid-position consiste à irradier la tumeur dans sa position moyenne pondérée dans le temps et permet de réduire les marges par rapport à une stratégie ITV tout en conservant une couverture dosimétrique correcte. Une partie du travail de la thèse a consisté à participer à l’élaboration d’une étude clinique visant à comparer les deux stratégies, ITV et mid-position. Dans la plupart des cas, le mouvement respiratoire a une distribution de probabilité non-gaussienne et asymétrique, pouvant invalider la recette de calcul de marges de van Herk pour des mouvements tumoraux fortement asymétriques et de grande amplitude. Nous avons proposé un modèle numérique afin de prendre en compte cette asymétrie. Enfin, la prise en compte du mouvement respiratoire en hadronthérapie par des marges de sécurité doit faire l’objet de considérations spécifiques, en particulier en raison de la sensibilité du dépôt de dose aux variations de densité sur la trajectoire du faisceau. Dans une dernière partie, la définition des marges de sécurité pour prendre en compte le mouvement respiratoire de manière optimale est discutée. / This PhD thesis focuses on the uncertainties and motion management in lung radiation therapy and particle therapy. Passive motion management techniques are considered. They consist in delivering the dose without any respiratory beam monitoring which may be difficult to set up or may introduce additional uncertainties. Clinical and methodological contributions about different treatment steps are proposed. First of all, computed tomography (CT) images for treatment planning must be carefully acquired in the presence of respiration-induced tumor motion. We assessed the impact of motion artifacts on the quality of treatment planning. We also proposed methodologies and recommendations about the optimization of 4D-CT acquisition parameters and an original method for automated motion artifact detection in 4D-CT images. Target delineation introduces one of the main source of uncertainties during radiation therapy treatment planning. We quantified inter-observer variations in the delineation of the gross tumor volume (GTV) and the internal target volume (ITV) using an original method in order to incorporate them in margin calculation. Reduction of motion uncertainties can be achieved by combining an abdominal pressure device with the immobilization system to reduce the amplitude of respiratory motion. We proposed a study to evaluate the usefulness of such a device according to the tumor location within the lung. Delivering the dose to the ITV implies an important exposure of healthy tissues along the tumor trajectory. An alternative strategy consists in irradiating the tumor in its time-averaged mean position, the mid-position. Margins are reduced compared with an ITV-based strategy while maintaining a correct tumor coverage. One part of the work consisted in participating in the implementation of a clinical trial in photon radiation therapy to compare the two strategies, ITV and mid-position. In the margin recipe proposed by van Herk, a Gaussian distribution of all combined errors is assumed. In most cases, respiratory motion has an asymmetric non-Gaussian distribution and the assumption may not be valid for strongly asymmetric tumor motions with a large amplitude. We proposed a numerical population-based model to incorporate asymmetry and non-Gaussianity of respiratory motion in margin calculation. Finally, when taking respiratory motion into account in particle therapy with safety margins, one must consider various parameters, particularly the dose deposit sensitivity to density variations. The last part is dedicated to a discussion on the defining of safety margins in order to optimally take into account respiratory motion.

L’estimation de la distribution de dose et d’énergie en présence du mouvement des tissus induit par la respiration, constitue un défi technologique important dans la planification du traitement en hadronthérapie. Notamment pour le cancer pulmonaire, dans lequel de nombreuses difficultés apparaissent comme la variation de densité des tissues, le changement de la forme des organes ainsi que le décalage de la position de la tumeur pendant la respiration. Tous ces paramètres affectent la portée du faisceau d’ions utilisés pendant le traitement, et, par conséquent entraînent une distribution de dose inattendue. L’objectif principal de cette thèse est de proposer une méthode de calcul de dose basée sur les structures tétraédriques, qui permet d’estimer les distributions de dose des organes en mouvement en utilisant les simulations Monte Carlo. Ces distributions de dose sont calculées en utilisant une carte de densité tétraédrique dépendante du temps, décrivant l’anatomie interne du corps humain. De plus, le mouvement interne peut être représenté à l'aide d'une modélisation biomécanique résolue par la méthode des éléments finis (MEF) ou d'une carte de déplacement issue d’un recalage d’images déformable. Contrairement aux méthodes basées sur les structures classiques à base de voxels, la dose déposée s’accumule à l’intérieur de chaque tétraèdre au cours de la déformation, surmontant ainsi le problème du suivi tissulaire puisque le tétraèdre est défini comme une partie d’un tissu dont la composition chimique et la topologie ne changent pas. Dans la première partie de la thèse, nous avons développé une méthode de calcul de dose qui génère une carte de dose 4D en utilisant un modèle tétraédrique spécifique au patient. En outre, nous étudions l’effet du niveau de détail des maillages tétraédriques sur la précision de la distribution de la dose obtenue. Dans la deuxième partie, nous nous concentrons sur l’optimisation de la géométrie tétraédrique pour réduire le temps de simulation, sachant que l’obtention d’une distribution de dose précise peut être coûteux en termes de temps. Pour surmonter ce problème, nous avons proposé une nouvelle approche qui prend en compte la direction du faisceau afin de minimiser l'erreur de l’épaisseur équivalent eau des tétraèdres avant le volume de la tumeur. Cette méthode permet d'obtenir un maillage tétraédrique grossier et, par conséquent, d'améliorer les performances de calcul dans les simulations de Monte Carlo, tout en conservant une distribution de dose précise dans le volume cible / The estimation of energy and dose distribution patterns in respiratory-induced organ motion constitutes a significant challenge in hadron therapy treatment planning and dosimetry. Notably for lung cancer in which many difficulties arise, like tissue densities variation and the tumor position shifting during respiration. All these parameters affect the ranges of protons or ions used in treatment when passing through different tissues and can easily result in unexpected dose distribution. The present work consists of calculating the dose distributions of moving organs by means of Monte Carlo simulations and patient-specific modeling tools. The dose distributions are calculated using a time-dependent tetrahedral density map, describing the internal anatomy of the human body. Additionally, the internal motion can be described using either a biomechanical modeling based on Finite Element Analysis (FEA) or deformable image registration displacement map. Unlike methods based on the conventional voxel-based structures, the deposited energy is accumulated inside each tetrahedron during deformation, thus overcoming the problem of tissue tracking since that the tetrahedron is defined as a part of a tissue whose chemical composition and topology do not change. The first part of the Ph.D. project proposes a dose calculation method that generates a 4D dose map using a patient-specific tetrahedral model. Besides, we study the effect of the level of detail of tetrahedral meshes on the accuracy of the resulted dose distribution. In the second part, we focus on the optimization of the tetrahedral geometry to address the problem of time simulation, since obtaining a precise dose distribution can be very time-consuming. To overcome this issue, we've defined a new approach that takes into account the direction of the beam to minimize the error of the water equivalent thickness of the tetrahedrons before the tumor volume. This method allows for a coarsened tetrahedral mesh and as a result, improved computational performance in Monte Carlo simulations while guaranteeing a precise dose distribution in the target volume

L'hadronthérapie est l'une des modalités disponibles pour traiter le cancer. Cette modalité utilise des ions légers (protons, ions carbone) pour détruire les cellules cancéreuses. De telles particules ont une précision balistique de par leur trajectoire quasi-rectiligne, leur parcours fini et le profil de dose maximum en fin de parcours, ce qui permet, par rapport à la radiothérapie conventionnelle, d'épargner les tissus sains situés à côté, en aval et en amont de la tumeur. L'un des enjeux de l'assurance qualité de cette modalité est le contrôle du positionnement de la dose déposée par les ions dans le patient. Une possibilité pour effectuer ce contrôle est d'observer les gammas prompts émis lors des réactions nucléaires induites le long du parcours des ions dans le patient. Un prototype de caméra Compton, permettant théoriquement de maximiser l'efficacité de détection des gammas prompts, est actuellement développé dans une collaboration régionale. Mon travail de thèse s'est axé autour de cette caméra et plus particulièrement sur les points suivants : i) étudier par les simulations Monte Carlo le fonctionnement du prototype en cours de construction, notamment en regard des taux de comptage attendus sur les différents types d'accélérateurs en hadronthérapie, ii) mener des études de simulation sur l'utilisation de cette caméra en imagerie clinique, iii) caractériser les détecteurs silicium du diffuseur, iv) confronter les simulations entreprises sur la réponse de la caméra avec des mesures sur faisceau à l'aide d'un démonstrateur. Il résulte que le prototype de caméra Compton développé rend possible un contrôle de la localisation du dépôt de dose en protonthérapie à l'échelle d'un spot, à condition que l'intensité clinique du faisceau de protons soit diminuée d'un facteur 200 (intensité de 108 protons/s). Une application de la caméra Compton en médecine nucléaire semble réalisable avec l'utilisation de radioisotopes d'énergie supérieure à 300 keV. Ces premiers résultats doivent être confirmés par des simulations plus réalistes (cibles de PMMA homogènes et hétérogènes). Des tests avec l'intégration progressive de tous les éléments de la caméra vont avoir lieu courant 2016 / Hadrontherapy is one of the modalities available for treating cancer. This modality uses light ions (protons, carbon ions) to destroy cancer cells. Such particles have a ballistic accuracy thanks to their quasi-rectilinear trajectory, their path and the finished profile maximum dose in the end. Compared to conventional radiotherapy, this allows to spare the healthy tissue located adjacent downstream and upstream of the tumor. One of this modality’s quality assurance challenges is to control the positioning of the dose deposited by ions in the patient. One possibility to perform this control is to detect the prompt gammas emitted during nuclear reactions induced along the ion path in the patient. A Compton camera prototype, theoretically allowing to maximize the detection efficiency of the prompt gammas, is being developed under a regional collaboration. This camera was the main focus of my thesis, and particularly the following points : i) studying, throughout Monte Carlo simulations, the operation of the prototype in construction, particularly with respect to the expected counting rates on the different types of accelerators in hadrontherapy ii) conducting simulation studies on the use of this camera in clinical imaging, iii) characterising the silicon detectors (scatterer) iv) confronting Geant4 simulations on the camera’s response with measurements on the beam with the help of a demonstrator. As a result, the Compton camera prototype developed makes a control of the localization of the dose deposition in proton therapy to the scale of a spot possible, provided that the intensity of the clinical proton beam is reduced by a factor 200 (intensity of 108 protons / s). An application of the Compton camera in nuclear medicine seems to be attainable with the use of radioisotopes of an energy greater than 300 keV. These initial results must be confirmed by more realistic simulations (homogeneous and heterogeneous PMMA targets). Tests with the progressive integration of all camera elements will take place during 2016

Cette thèse s’inscrit dans une volonté d’améliorer la compréhension des mécanismes fondamentaux de radiolyse de biomolécules par des ions accélérés, à l’échelle moléculaire. Ainsi, les ions étudiés ont été de différentes nature (H+, He2+, C6+) et de différentes énergies, correspondant à une gamme de densité de dépôt d’énergie allant de 0,3 à 1000 eV/nm.Dans le vivant, l’eau ayant une place prépondérante, la compréhension de la radiolyse de l’eau est essentielle. L’espèce la plus réactive produite en milieu aéré, le radical hydroxyle (HO•) a été quantifiée en utilisant une sonde spécifique, l’acide 3-coumarine-carboxylique.Les dégâts indirects aux biomolécules, via les espèces issues de la radiolyse de l’eau, ont été étudiés en solution aqueuse diluée sur deux systèmes : un acide aminé, la phénylalanine et une protéine, la myoglobine. Les effets directs de radiolyse ont été étudiés sur la myoglobine en gels concentrés hydratés. Les phénomènes de radiolyse ont été caractérisés pour décrire les mécanismes en jeu et les produits issus de la radiolyse de la phénylalanine ont été systématiquement identifiées et quantifiées. / The goal of this thesis is to achieve a better understanding of fundamental mechanisms of the radiolysis of biomolecules by accelerated ions, at the molecular scale. To do so, different type of ions have been used (H+, He2+, C6+) at various energies, corresponding to densities of energy deposition from 0,3 to 1000 eV/nm.The main component in biological systems is water. Therefore, the comprehension of the water radiolysis under ions irradiation is essential. One of the most reactive species produced in aerated conditions, the hydroxyl radical (HO•), has been quantified using a specific probe, the 3- carboxylic acid coumarin.Indirect effects of radiolysis on biomolecules, involving water radiolysis species, have been studied in dilute aqueous solutions on two different systems: phenylalanine, an amino acid, and a protein, myoglobin. Direct radiolysis effect were studied on concentrated hydrogels of myoglobin ad other proteins. Elucidation of radiolysis mechanisms and quantification of phenylalanine radiolysis products were systematically performed.

Certains problèmes scientifiques et techniques, imparfaitement résolus dans la mise en œuvre des traitements par ions légers ont été étudiés. La thèse développe successivement les trois approches suivantes :<br />1) La première partie de cette thèse travaille sur la définition de l'équipement (faisceaux fixes versus gantry) pour un centre de traitement et ainsi traiter la plus large variété possible de tumeurs pour un spectre élargi de situations cliniques caractéristiques chez l'adulte. Les tumeurs étudiées sont des tumeurs de la base du crâne, du rachis cervical haut, bronchiques, ganglionnaires thoraciques, ganglionnaires abdominales et de la prostate, l'on obtient ainsi un éventail assez large d'indications thérapeutiques. <br />2) La seconde partie met à contribution une partie des outils développés dans la première phase (traitement chez l'adulte). Le même design de salle de traitement est utilisé mais pour un ensemble de tumeurs intracrâniennes de la base du crâne et de la sphère ORL chez l'enfant et l'adulte jeune. <br />Il peut être conclu que l'étude de multiples situations anatomo-pathologiques en thérapie protons n'a pas permis de dégager d'incidences faisceaulogiques originales et particulières à la gantry. <br />3) La dernière phase donne lieu à l'étude des caractéristiques physiques propres aux faisceaux d'ions carbones. Une comparaison est menée sur la base de simulations de données par l'utilisation de modèles de calcul du risque d'induction néoplasique après traitement chez l'adulte et plus spécifiquement chez l'enfant. La simulation semble indiquer que les ions carbones induiraient un phénomène de stérilisation cellulaire à doses intermédiaires & hautes dans les tissus & organes chez l'adulte et l'enfant.