Mon projet de recherche de doctorat traite de la synthèse de nouveaux bêta-amino acides à conformation restreinte comme briques de construction d’analogues du Neuropeptide Y en vue de tests d’affinité de ces dérivés avec ses différents récepteurs Y. Ce projet est réalisé en collaboration avec l’équipe du Professeur Reiser (Universität Regensburg, Allemagne) qui a obtenu des résultats encourageants en introduisant l’acide cis 2 aminocyclobutanecarboxylique (ACBC) dans des analogues du NPY. Dans le but de compléter ces tests d’affinité, nous avons proposé d’incorporer l’ACBC de configuration trans, dont la synthèse a été développée au laboratoire, ainsi que des dérivés de l’ACBC substitués sur leurs carbones périphériques.La littérature ne présentant que 2 exemples de formation de dérivés d’ACBC substitués sur les carbones périphériques, nous avons développé une nouvelle méthodologie de synthèse pour accéder à ces types de composés. Nous avons décidé, dans un premier temps, de nous concentrer sur les dérivés hydroxyméthylés (HM) de l’ACBC.La formation de cyclobutanes par voie photochimique étant une des spécialités du laboratoire, elle a été privilégiée dans les voies de synthèses envisagées. La réaction de l’anhydride maléique avec différents alcools insaturés par photocycloaddition [2 + 2] conduit à des composés bicycliques ayant une jonction de cycle cis et une configuration endo ou exo pour le substituant. Nous avons alors montré que l’utilisation de l’alcool propargylique conduisait à une lactone de configuration tout-cis, après réduction du cyclobutène dont les 3 fonctions portées par le cyclobutane sont différenciées. A partir de l’alcool allylique, cette fois, le dérivé de configuration exo est obtenu de façon majoritaire.A partir de la lactone, le dérivé endo-cis-4-HM-ACBC a pu être obtenu en 4 étapes par aménagements fonctionnels alors que nous n’avons pas été à même d’accéder aux endo cis 3 HM ACBC. Le dérivé de configuration exo, quant à lui, a conduit aux 2 régioisomères d’exo-cis-HM-ACBC plus facilement par une voie de synthèse convergente. Ces dérivés de configuration exo ont ensuite été dédoublés, dans un cas par l’utilisation d’une copule chirale, et dans l’autre cas par HPLC préparative au moyen d’une colonne chirale.Ces bêta-amino acides devant être introduits par les collaborateurs allemands dans des analogues du NPY sous forme de dipeptides, nous avons, dans un premier temps, réalisé la synthèse de 2 dipeptides incluant le trans-ACBC. Nous avons ensuite réalisé la synthèse de dipeptides incluant les exo-cis-HM-ACBC dont il a fallu adapter notre jeu de groupements protecteurs à la synthèse peptidique en phase solide. / My doctoral research is devoted to the synthesis of new conformationally constrained beta-amino acids as building blocks for the construction of Neuropeptide Y analogues for affinity tests with different Y receptors.This project was conducted in collaboration with Professor Reiser (Universität Regensburg, Germany) who obtained encouraging results by introducing cis-2-aminocyclobutanecarboxylic acid (ACBC) into NPY analogues. In order to complete these affinity tests, we proposed to introduce ACBC with a trans configuration; the synthesis of this substance was developed in our laboratory, together with peripherally substituted ACBCs.Only two examples of peripherally substituted ACBC have been reported to date, so we developed a new synthetic methodology to access this type of compound. To this end, we focused on hydroxymethylated (HM) ACBC derivatives.Cyclobutane formation using photochemistry is a speciality of the host laboratory and was the favored synthetic approach. Reaction between maleic anhydride and unsaturated alcohols by a [2 + 2] photocycloaddition leads to bicyclic compounds with a cis ring junction and an endo or exo configuration of the substituent.We showed that the use of propargylic alcohol led to a lactone with an all-cis configuration after cyclobutene reduction, with 3 differentiated functions on the cyclobutane. From allylic alcohol, the compound with an exo configuration was predominantly obtained.From the lactone, endo-cis-4-HM-ACBC derivatives were obtained in 4 steps by functional group transformations although we were unable to access endo-cis-3-HM-ACBC. The compound with an exo configuration led to the 2 regioisomers of exo-cis-HM-ACBC by an easier convergent synthetic pathway. These racemic compounds with an exo configuration were then resolved by use of a chiral oxazolidin-2-one auxiliary or by preparative HPLC on a chiral column.The beta-amino acids needed to be introduced into the target NPY analogues by the German collaborators as dipeptides. We firstly prepared the two dipeptides comprising trans-ACBC. We thereafter prepared dipeptides comprising exo-cis-HM-ACBC in which protecting groups had been adapted to solid phase peptide synthesis.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2015SACLS116 |
| Date | 30 November 2015 |
| Creators | Hernvann, Florian |
| Contributors | Université Paris-Saclay (ComUE), Aitken, David |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text, Image, StillImage |
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