Objectif: Malgré l'intensification du régime de chimiothérapies, la survie de 5 ans des patients atteints d'ostéosarcome métastatique ou récidivant (OsA) reste faible. Le facteur netrin 1 (NTN1) est surexprimé dans de nombreux cancers humains en tant que facteur de survie. Nous avons étudié ici le rôle de l'anticorprs anti NTN1 (Ac aNTN1) dans l'ostéosarcome.Design expérimental : L'expression NTN1 a été quantifiée par RT qPCR à partir d'une cohorte OsA humaine (n = 22). L'efficacité antitumoral et anti-métastatique de l’Ac aNTN1 seul ou combiné à la doxorubicine a été analysée selon un modèle d'OsA de rat orthotopique et métastatique récidivant. Les effets du traitement sur le microenvironnement tumoral ont été effectués par des analyses immuno-histologiques.Résultats: L'ARNm de la NTN1 est fortement exprimé dans les échantillons OsA humains et dans le modèle OsA de rat. Le traitement combiné (Dox + Ac aNTN1) a été capable de réduire la progression de la tumeur, prévient la dissémination tumorale et retarde la rechute d'OsA. La Dox + Ac aNTN1 diminue l'infiltration des LT effecteurs et inhibe la migration des macrophages M2 au centre de l'OsA de rat.Conclusion: Le blocage de la NTN1 potentialise l'efficacité de la chimiothérapie chez les modèles OsA de rat par des modifications dans le microenvironnement tumoral / Purpose: Despite the intensification of chemotherapies regimen, 5 years survival for patients with metastatic or relapsed osteosarcoma (OsA) remains poor. The secreted factor netrin 1 (NTN1) is overexpressed in many human cancers as a survival factor. We investigated here the role of anti NTN1 Ab in osteosarcoma. Experimental design: NTN1 expression was quantified by RT qPCR from human OsA cohort (n = 22). Anti-tumoral and anti-metastatic efficiency of anti NTN1 antibody alone or combined with doxorubicin was analyzed on a progressive and on a relapsed orthotopic and metastatic rat OsA model. Treatment effects on tumor microenvironment were performed by immuno-histological analyzes.Results: NTN1 mRNA is highly expressed in human OsA samples and in rat OsA model. Combined treatment (Dox + aNTN1 Ab) was found able to synergistically to down tumor progression, prevents tumor dissemination, and delays OsA relapse. Dox + aNTN1 Ab decreased T effetors infiltration and inhibited M2 macrophages migration in the center of rat OsA.Conclusion: NTN1 blockade potentiates chemotherapy efficacy in rat OsA models by modifications in tumor microenvironment
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2017LYSE1271 |
| Date | 05 December 2017 |
| Creators | Monchanin, Morgane |
| Contributors | Lyon, Dutour, Aurélie |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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