La migration et l'invasion tumorale sont des étapes clés de la cascade métastatique. Les microtubules (MT) contribuent à la division cellulaire et constitue la cible des agents de chimiothérapie anti-MT (ACM). Ce sont des structures dynamiques qui s'ancrent aux structures cellulaires périphériques. Durant ma thèse, j’ai étudié comment les protéines régulant le bout « + » des MT (+TIP) contribuent à la migration cellulaire et à la dégradation de la matrice extracellulaire. D’abord j’ai étudié l'impact de l'eribuline, un ACM dépolymérisant, sur la migration de cellules mammaires. L'éribuline s'est avérée empêcher l'ancrage des MT, modifier leur dynamique et inhiber la migration dirigée cellulaire, phénomène que nous avons expliqué par son action sur la +TIP EB1 mais surtout par la délocalisation de la tubuline polymérase ch-TOG de l'extrémité + des MT. Puis, nous avons examiné le rôle des +TIP dans la dégradation de la matrice, par les invadopodes, de petites protrusions riches en actine dégradant la matrice. La déplétion de EB1 et ses partenaires, APC et ACF7, régulaient négativement l’action des invadopodes, laissant supposer la présence d'un complexe fonctionnel : EB1, APC et ACF7 régulant négativement les invadopodes. En parallèle, par analyse protéomique systématique des composant des invadopodes, nous avons identifié de nouveaux proches voisins de TKS5, protéines indispensable à la formation des invadopodes, dont une protéine associée aux MT, MAP4. Au total, la régulation de la dynamique des +TIP est importante pour la migration et l'invasion et développer des stratégies ciblées contre ces acteurs pourrait améliorer la prise en charge du cancer du sein métastatique. / Migration and invasion are key steps in the metastatic cascade. Microtubules (MT) are involved in cell division and are dammaged by MT tagetting agents(MTA), a widely used chemotherapy drugs. MT are dynamic structures anchored to peripheral cell structures. During this work, I studied how proteins that regulates the "+" end of MT (+ TIP) cell migration and extracellular matrix degradation. First I adressed the impact of eribulin, a new depolymerizing MTA, on mammary cell migration. Eribulin was found to prevent the anchoring of MT to cell cortex, to modify their dynamics and to inhibit cell migration, a phenomenon that we explained by its action on +TIP EB1 but more precisely by the delocalization of tubulin polymerase ch-TOG. Next we investigated the role of TIPs in invadopodia matrix degradation , which are actin-rich protrusion specialized in matrix digestion. The depletion of EB1 and its partners, APC and ACF7, negatively regulated the action of invadopodia, assumed the presence of a complex complex: EB1, APC and ACF7 negatively regulating invadopodia activity. In parallel, by systematic proteomic analysis of the component of the invadopodia, we identified new close neighbors of TKS5, an essential proteins in invadopodia formation, including a MT associated protein MAP4. In conclusion, the regulation of + TIP dynamics is important for migration and invasion and developping targeted strategies against them could improve the management of metastatic breast cancer.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2018AIXM0211 |
| Date | 18 May 2018 |
| Creators | Chanez, Brice |
| Contributors | Aix-Marseille, Badache, Ali |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French, English |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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