L’avènement du séquençage haut débit a mis en lumière l’hétérogénéité des cancers du sein qui peuvent être groupés en fonction d’altérations moléculaires spécifiques qui sont pour certaines à la base de thérapies ciblées dans le cadre de la médecine personnalisée. Néanmoins de nombreuses complications viennent compromettre le succès thérapeutique de ces approches. En effet, l’une des thérapies ciblées les plus efficaces développées récemment, les inhibiteurs de CDK4/6, sont prescrits chez tous les patients HR+/HER aux stades avancés de la maladie alors même qu’aucun biomarqueur n’a pour l’heure été identifié. Ainsi les données pharmacodynamiques et les marqueurs pronostics font cruellement défaut pour ces patients. Afin d’identifier de tels marqueurs, nous avons conduit une étude clinique « fenêtre d’opportunité » incluant 100 patients à un stade précoce de la maladie. L’analyse en IHC et les études de profilage expression génomique des tumeurs a permis de montrer qu’une courte exposition au palbociclib, un inhibiteur de CDK4/6 induisait un arrêt du cycle cellulaire révélé par une diminution de phospho-Rb et Ki67. Cette corrélation entre diminution du phospho-Rb et la diminution de la prolifération suggère d’ailleurs son utilisation comme biomarqueur de la réponse au palbociclib. Une analyse sur puce à cDNA a permis d’identifier un panel de gènes régulateurs de la prolifération (MKI67, TOP2A, BIRC5) et de la machinerie du cycle cellulaire (PLK1, FOXM1) modulé par le palbociclib. Bien que nous n’ayons pu identifier de marqueurs de résistance au palbociclib en condition basale, nous avons observé des niveaux élevés de CCNE chez les patients traités résistants au palbociclib. Cette donnée a été confirmée chez les patients aux stades avancés de la maladie dans le cadre d’une étude menée en collaboration avec un groupe britannique. D’autres données obtenues en collaboration avec une équipe de l’université Vanderbilt, ont par ailleurs permis de suggérer une contribution des inhibiteurs de CDK4/6 à la réversion de la résistances aux hormonothérapie en inhibant l’expression les gènes cibles du facteur de transcription E2F4. Pour finir, les activités biologiques et cliniques des différents inhibiteurs de CDK4/6 disponibles n’étant pas exactement identiques, un second essai clinique « fenêtre d’opportunité » nous a permis de mettre en évidence un profil de toxicité distinct de l’abemaciclib et de montrer que, contrairement au palbociclib, l’abemaciclib montre une efficacité lorsqu’il est utilisé seul. Une des explications possible de ces différentes activités serait un spectre d’action de l’abemaciclib ciblant plus efficacement la CDK9, même si l’impact clinique associé n’a pas été examiné en détail et qu’une comparaison rigoureuse de l’activité de ces deux inhibiteurs de CDK n’a pas encore été réalisée. / New sequencing methods have revealed that breast cancer is heterogeneous and characterized by different subgroups harboring specific molecular alterations for which targeted therapies have been developed with the hope of implementing personalized medicine. However, this approach has been proven far too simplistic. Indeed, one of the latest and more efficient targeted therapies to be developed in breast cancer are the CDK4/6 inhibitors, approved for all HR+/HER2- advanced breast cancers. So far, and despite the significant number of patients treated with these drugs, no biomarkers of efficacy have been identified and no clear information about pharmacodynamics have been presented. In order to determine biomarkers of efficacy and pharmacodynamics of palbociclib, the first approved CDK4/6 inhibitor, we conducted a window of opportunity clinical trial in 100 early breast cancer patients. IHC and GE analyses identified that a short period of palbociclib treatment was able to induce cell cycle arrest as determined by decreased phospho-Rb expression and this was accompanied by a profound decrease in proliferation as determined by lnKi67<1 after treatment, with a correlation between changes in proliferation and changes in phospho-Rb, suggesting that early decrease in phospho-Rb could be linked to sensitivity to this drug. Microarray analyses identified that palbociclib modulates genes involved in proliferation (such as MKI67, TOP2A, BIRC5) and cell cycle (such as PLK1, FOXM1). Despite we were not able to identify baseline biomarkers of resistance to this treatment, we observed that levels of CCNE remained high in palbociclib-resistant patients. This finding was further validated in collaboration with an-UK research group who had conducted biomarker research in the advanced setting. Moreover, our data helped also to determine in a different collaboration with Vanderbilt University, that CDK/6 inhibitors might contribute to reverse endocrine resistance generated by activation of genes linked to the E2F4 transcription factor. Finally, as preclinical and clinical data suggest some diversity between different CDK4/6 inhibitors, we decided to conduct a second window of opportunity trial with a second CDK4/6 inhibitor, abemaciclib, who has shown different toxicity profile and, unlike palbociclib, significant efficacy as single-agent. One suggested explanation could be due to a higher impact on CDK9, although its clinical impact has not been determined and no comparison between these two drugs has been performed.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:theses.fr/2019SACLS181 |
| Date | 12 July 2019 |
| Creators | Arnedos Ballester, Monica |
| Contributors | Paris Saclay, André, Fabrice |
| Source Sets | Dépôt national des thèses électroniques françaises |
| Language | French |
| Detected Language | French |
| Type | Electronic Thesis or Dissertation, Text |
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