Les personnes qui vivent avec le VIH (PVVIH) doivent prendre un traitement d’antirétroviraux combinés (ART) pour contrôler la réplication virale et empêcher le développement d’une immunodéficience dont l’issue est fatale. Les ART protègent les cellules saines de l’infection et permettent ainsi de rendre la charge virale plasmatique indétectable. Cependant, l’arrêt des ART entraine presque inévitablement un rebond de la charge virale, puisque le virus n’est jamais complètement éliminé par le système immunitaire. En effet, de multiples cellules infectées, où le virus s’est intégré et demeure dans un état de latence, restent présentes tout au long de la vie des PVVIH. Une partie de ces cellules infectées forme le réservoir compétent pour la réplication. Les provirus responsables du rebond de la charge virale possèdent trois caractéristiques : ils gardent la capacité d’être réactivés (sortie de latence), ils sont génétiquement intacts, et ils peuvent produire de nouvelles particules virales infectieuses. Afin de guérir les PVVIH de l’infection, il faut donc cibler les quelques rares cellules portant un provirus intact et inductible. Pour ce faire, il est impératif de comprendre comment ces cellules sont maintenues pendant les années de ART, de les localiser dans tout l’organisme, et d’identifier ce qui peut les distinguer des autres. Ce sont ces trois aspects que nous avons abordés au cours des travaux de recherche présentés dans cette thèse, autant à l’échelle de la cellule unique que de l’organisme entier. Nos résultats montrent que les provirus compétents pour la réplication persistent dans des lymphocytes T CD4+ mémoires exprimant l’intégrine VLA-4 en grande quantité, que les provirus intacts peuvent subsister au sein de différents compartiments anatomiques, que les provirus inductibles et compétents pour la traduction de la protéine virale p24 sont majoritairement défectifs, et que l’expansion clonale est un mécanisme important qui favorise le maintien du réservoir viral dans le sang et dans les tissus tout en favorisant la diversité phénotypique de ces cellules. / People with HIV (PWH) must take combinational antiretroviral therapy (ART) to control
viral replication and avoid developing fatal immunodeficiency. ART allows achieving undetectable
plasma viral load, and thus protects uninfected cells from HIV. However, ART interruption will
almost inevitably result in a viral rebound since HIV is never completely cleared by the immune
system. Indeed, a group of infected cells, where the virus has integrated and remains in a latent
state, persists throughout the life course of PWH, and some of these cells form the replicationcompetent
reservoir. Proviruses responsible for viral rebound have three characteristics: they can
be induced to exit their latent state, they are genetically intact, and they are able to produce new
infectious viral particles. Therefore, in order to cure PWH, it is essential to target the few cells
with intact and inducible provirus, and to be able to do so, it is imperative to understand how
these cells are maintained during years of ART, to localize them throughout the body, and to
identify what distinguishes them from other cells. These three aspects are the focus of the work
presented in this thesis, whether at the single-cell level or looking through the whole body. Our
results show that replication-competent proviruses persist in memory CD4+ T cells expressing
high levels of the integrin VLA-4, that intact proviruses can persist among various anatomical
compartments, that inducible and translation-competent proviruses are predominantly
defective, and that clonal expansion is an important mechanism that favors the maintenance of
reservoir cells both in the blood and in deep tissues in addition to diversify phenotypically those
cells.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:umontreal.ca/oai:papyrus.bib.umontreal.ca:1866/32448 |
| Date | 05 1900 |
| Creators | Dufour, Caroline |
| Contributors | Chomont, Nicolas |
| Source Sets | Université de Montréal |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | thesis, thèse |
| Format | application/pdf |
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