[EN] During the 1980s a new philosophy of chemical research and engineering
gave rise, the so-called \Green Chemistry", and made both society and the
industry aware of the need for a change. In this sense, catalysis provides the
necessary tools for improving industrial processes as well as laboratory-scale
ones. Speci cally, heterogeneous catalysis allows a signi cant saving both economically
and environmentally, since it decreases the number of separation
steps, which results in a smaller amount of byproducts and allows an easier
retrieval of the catalyst. Within Chemistry, the elds of Fine and Pharmaceutical
Chemistry require a greater e ort in order to reduce the E Factor. An
approach for this task implies the design of multifunctional-character catalysts
in order to perform multi-stage processes which combines several reaction steps
into the same container. This avoids the isolation of intermediate products and
ultimately translates into economical and envorimental savings.
In this dissertation the synthesis of pharmaceutically-relevant heterocyclic
compounds by multi-stage processes have been carried out. For each process
an optimum multifunctional-character catalyst has been properly designed.
The synthesis of 2,3-dihydro-4(1H)quinolinones, which ful ll many biological
activities, has been performed. For this issue the preparation
of 2'-aminochalcones, namely their precursors, was studied by means
of a multi-stage process. A Claisen-Schmidt condensation between onitroacetophenone
and benzaldehyde was rstly made, followed by a
selective reduction of the nitro functional group to an amine group. This
was accomplished by means of a bi-functional catalyst combining a basic
metal oxide and a metal.
After the optimization of the synthesis procedure for 2'-aminochalcones,
a study of their intramolecular cyclization in order to yield dihydroquinolinones
was carried out. This was accomplished by using mesoporous
allumino-silicates as acid catalysts. Besides, a multi-stage process
was achieved for obtaining dihydroquinolinones from 2'-nitrochalcones
by combining metal and acid catalysts.
Benzothiazepines, which are highly relevant in the pharmaceutical industry
as psychotherapeutic drugs and are also related to the circulatory
system, have been synthesized by cyclic condensation of chalcones
with 2-aminothiophenol using as an optimum catalyst the mesoporous
alluminosilicate MCM- 41. To this regard, a multi-stage process for
obtaining benzothiacepines has been designed both in batch and continuous
reactors, which has as a rst step the production of chalcone
by means of a Claisen-Schmidt condensation between benzaldehyde and
acetophenone using a basic catalyst (MgO), and a second step consisting
of a cyclic condensation between the chalcone and 2-aminophenol aided
by MCM-41 as an acid catalyst.
Finally 2,1-benzisoxazoles derivatives, pharmaceutical drugs which act as
anti-in
ammatories in central nervous system diseases, have been synthesized,
and excellent yields and selectivities have been obtained. The
synthesis used as precursors o-nitroacyl-aromatic-type compounds and
employed supported-metal catalysts. The process consists of a cascadetype
reaction in which a selective reduction of the nitro functional group
to hydoxylamine is performed, followed by a nucleophylic attack from
the latter to the carbonyl group. Subsequent cyclization and dehydration
yields to the ring of 2,1-benzisoxazole. / [ES] Gracias a la corriente ideol ogica surgida en la d ecada de los 80, a trav es
de la Qu mica Verde, la Industria Qu mica y la sociedad han sido conscientes
de la necesidad de un cambio. En este sentido, la cat alisis proporciona
las herramientas necesarias para mejorar los procesos industriales y a escala
de laboratorio. Concretamente, la cat álisis heterog énea permite un ahorro
signi cativo tanto económico como medioambiental, ya que reduce las etapas
de separaci ón, generando menos subproductos y permitiendo la f ácil recuperación del catalizador. Dentro del sector de la Qu mica, la Qu mica Fina y
Farmac eutica requieren de un esfuerzo mayor para disminuir el Factor E. Una
estrat egia para conseguirlo es el diseño de catalizadores multifuncionales para
llevar a cabo procesos multietapa que combinen varias etapas de reacci on en
un mismo recipiente, evitando el aislamiento de productos intermedios, con el
consiguiente ahorra econ omico y medioambiental.
En esta Tesis doctoral se presenta la s ntesis de compuestos heteroc í clicos
de inter es farmacol ogico a trav es de procesos multietapa donde se ha diseñado
el catalizador heterog eneo multifuncional óptimo para cada tipo de proceso.
Se ha llevado a cabo la s íntesis de 2,3-dihidro-4(1H)quinolinonas que
presentan una amplia variedad de actividades biol ógicas. Para ello se estudi ó la preparaci on de sus precursores, las 2'-aminochalconas mediante
un proceso multietapa. As í, en el primer paso se ha llevado a cabo la condensación de Claisen-Schmidt entre o-nitroacetofenona y benzaldeh ído,
y posteriormente se ha realizado la reducci ón selectiva del grupo nitro a
amino. Para ello se ha diseñado un catalizador bifuncional que combina
un óxido b ásico y un catalizador met álico.
Tras la optimizaci ón del proceso para la obtenci ón de 2'-aminochalconas
se ha realizado el estudio su ciclaci ón intramolecular para dar lugar
a las dihidroquinolinonas, mediante la utilizaci ón de aluminosilicatos
mesoporosos como catalizadores ácidos. Tambi én se ha conseguido un
proceso multietapa para la obtenci ón de dihidroquinolinonas desde 2'-
nitrochalcona combinando catalizadores met álicos y ácidos.
Se han sintetizado benzotiacepinas, las cuales presentan un gran ínter és
farmacol ógico como medicamentos psicoterapeuticos y con actividad a
nivel cardiovascular, mediante la ciclocondensaci ón de chalconas con
2-aminotiofenol utilizando como catalizador óptimo el aluminosilicato
mesoporoso MCM -41. Se ha diseñado un proceso multietapa para
la obtenci ón de benzotiacepinas, tanto en un reactor discontinuo como
continuo, que implica como primera etapa la obtenci ón de la chalcona
mediante la condensaci on de Claisen-Schmidt entre benzalde í ho y acetofenona
en presencia de un catalizado b ásico (MgO) y la segunda etapa
consiste en la ciclocondensaci ón de la chalcona con 2-aminotiofenol en
presencia de MCM -41 como catalizador ácido.
Por último, se han sintentizado derivados de 2,1-benzoisoxazoles, f ármacos
de inter és tanto en des órdenes del sistema nervioso central como
antiinamatorios, con excelentes rendimientos y selectividades, a partir
de compuestos del tipo o-nitroacil arom áticos y catalizadores met álicos
soportados. El proceso transcurre a trav és de una reacci ón en cascada
que implica la reducci ón selectiva del grupo nitro a hidroxilamina seguida
del ataque nucleof ílico del grupo hidroxilamino al carbonilo, que tras
ciclaci ón y deshidrataci ón conduce al anillo de 2,1-benzoisoxazol. / [CAT] Gr àcies a la corrent ideol ògica surgida en la d écada del 80, a trav és de la
Qu ímica Verda, la Ind ústria Qu ímica i la societat han sigut conscients de la
necessitat d'un canvi. En aquest sentit, la cat álisi proporciona les ferramentes
necessaries per millorar els processos industrials i a escala de laboratori. Concretament,
la cát alisi heterog eénea permet un estalvi signi catiu tant econ ómic
com mediambiental, doncs redu ï x les etapes de separaci ó, produint menys subproductes
i permetent la f ácil recuperaci ó del catalitzador. Pel que fa al sector
de la Qu ímica, la Qu ímica Fina i Farmac èutica requereixen d'un major esfor ç
per disminuir el Factor E. Una estrat ègia per conseguir-ho es el disseny de
catalitzadors multifuncionals per dur a terme processos multietapa que combinen
diverses etapes de reacci ó en un mateix recipient, evitant l'a ï llament de
productes intermitjos, conseguint un estalvi económic i mediambiental.
En aquesta Tesi Doctoral es presenta la s íntesi de compostos heteroc íclics
d'inter és farmacol ógic mitjan cant processos multietapa on s'ha dissenyat el
catalitzador heterogeni multifuncional óptim per a cada tipus de proc és.
S'ha dut a terme la s íntesi de 2,3-dihidro-4(1H)quinolinones que presenten
una gran varietat de activitats biol ógiques. Amb aquesta finalitat,
s'estudi a la preparaci ó dels seus precursors, les 2'-aminochalcones en
un proc és multietapa. Puix, en el primer pas es dugu é a terme la condensació de Claisen-Schmidt entre o-nitroacetofenona y benzaldehit, i
posteriorment, es realitz a la reducci ó selectiva del grup nitro a amino.
Per conseguir-ho, s'ha dissenyat un catalitzador bifuncional que combina
un óxid b ásic amb un catalitzador met àl ·lic.
Despr és de l'optimitzaci ó de l'obtenci ó de 2'-aminochalcones s'ha realitzat l'estudi de la seua ciclaci ó intramolecular per obtindre les dihidroquinolinones,
mitjan cant l'utilitzaci ó de aluminisilicats mesoporosos com
catalitzadors ácids. Tamb é s'han obt és dihidroquinolinones partint de 2'-
nitrochalcones en un proc és multietapa combinant catalitzadors met àlics
i ácids.
S'han sintetitzat benzotiacepines, les quals presenten un gran inter és
farmacol ògic com medicaments psicoterapeutics i amb activitat a nivell
cardiovascular, mitjan cant la ciclocondensaci ó de chalcones amb 2-
aminotiofenol emprant com catalitzador óptim l'alumini silicat mesoporos
MCM-41. S'ha dissenyat un proc és multietapa per l'obtenci ó de
benzotiacepines, tant en un reactor discontinu com continu, que implica
en la primera etapa l'obtenci ó de la chalcona per condensaci ó de Claisen-
Schmidt entre benzaldehit i acetofenona en pres encia d'un catalitzador
b ásic (MgO) i a la segona etapa la ciclocondensaci ó de la chalcona amb
2-aminotiofenol en pres ència de MCM -41 com catalitzador b ásic.
Per útim, s'han sintetitzat derivats de 2,1-benzisoxazols, f ármacs d'inter és
tant en desordres del sistema nervi os central, com anti
antiinflamatoris, amb
excel ·lents rendiments i selectivitats, partint de compostos del tipus
o-nitroacil arom atics i catalitzadors met àl ·lics suportats. El proc és es
produ ïx en una reacci ó que implica la reducci ó selectiva del grup nitro
a hidroxilamina seguida del atac nucleof í lic del grup hidroxilamina
al carbonil, que despr és de ciclaci ó i deshidrataci ó d ú a l'anell de 2,1-
benzoisoxazol. / Martí Montaner, L. (2015). Síntesis de compuestos heterocíclicos utilizando catalizadores heterogéneos mono y multifuncionales [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/56146 / TESIS
| Identifer | oai:union.ndltd.org:upv.es/oai:riunet.upv.es:10251/56146 |
| Date | 19 October 2015 |
| Creators | Martí Montaner, Laura |
| Contributors | Climent Olmedo, María José, Iborra Chornet, Sara, Universitat Politècnica de València. Instituto Universitario Mixto de Tecnología Química - Institut Universitari Mixt de Tecnologia Química |
| Publisher | Universitat Politècnica de València |
| Source Sets | Universitat Politècnica de València |
| Language | Spanish |
| Detected Language | Spanish |
| Type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis, info:eu-repo/semantics/acceptedVersion |
| Rights | http://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/, info:eu-repo/semantics/openAccess |
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