Memoria para optar al título de Químico / Los benzotiazoles son moléculas orgánicas heterocíclicas, que, debido a la presencia del átomo de azufre en su estructura presentan propiedades químicas muy particulares. En general los compuestos derivados del benzotiazol poseen coeficientes de absorción elevados, altos rendimientos cuánticos de fluorescencia (dependiendo de la estructura de la molécula) y un importante efecto solvatocrómico; son además muy fotoestables y sus propiedades fotofísicas dependen con la naturaleza del sustituyente en la posición 2 del anillo heterocíclico. Estas propiedades permiten que, sean utilizados como fluoroforos en estudios espectroscópicos, como marcadores fluorescentes y como sondas para el estudio de propiedades de sistemas micro-compartimentalizados, entre otras aplicaciones químicas o tecnológicas. Con el propósito de obtener un mayor conocimiento acerca de las propiedades fotofísicas de los derivados de benzotiazoles y evaluar su eventual uso como pruebas fluorescentes, es que en esta memoria se sintetizaron y estudiaron los compuestos: 4-(benzotiazol-2-il)-N,N-difenilanilina (DFABTZ), 2-(9-antracen)-1,3-benzotiazol (ANTBTZ), 2-Piren-1-il-1,3-Benzotiazol (PIRBTZ) y 2-(quinolin-2-il)benzotiazol (QUINOBTZ). Los compuestos sintetizados se purificaron mediante cromatografía en columna y posterior recristalización. La estructura se determinó utilizando 1H-RMN. Para estudiar las propiedades fotofísicas de estas moléculas, se obtuvieron los espectros de absorción UV-VIS y los espectros de emisión en un conjunto de solventes de diferente polaridad. A partir de estos experimentos, se determinó el efecto del solvente sobre la posición, forma e intensidad de la banda de emisión. Un análisis más profundo del efecto solvente, se realizó en términos de las ecuaciones de Lippert-Mataga y Kamlett, Taft, Abraham y col, para dar cuenta de los efectos generales y específicos del solvente sobre el corrimiento de Stokes y la longitud de onda máxima de emisión, respectivamente. A partir del análisis de los espectros de absorción (alta absorbilidad molar y la estructura fina observada en solventes apolares) y de los orbitales moleculares de las estructuras de mínima energía se encontró que las transiciones son de de naturaleza π-π Por otra parte se observó que los compuestos estudiados presentan un pequeño desplazamiento batocrómico del máximo de emisión al aumentar la polaridad del solvente, con excepción del DFABTZ en que el corrimiento es mucho más importante. Estos resultados son compatibles con un aumento del momento dipolar del estado excitado relativo al del estado fundamental, obteniéndose valores en el rango de los 4 a los 14 Debye. A partir de correlaciones multiparamétricas realizados utilizando la ecuación de Taft, se propone que el estado excitado corresponde a un estado con transferencia parcial de carga. Los rendimientos cuánticos de fluorescencia se midieron en experimentos de fluorescencia estacionaria en el conjunto de solventes, encontrándose que, con excepción del QUINOBTZ, son significativamente altos. Sin embargo, el QUINOBTZ genera oxígeno molecular singulete con rendimientos cuánticos relativamente altos en solventes representativos de la escala de polaridad. Sobre esta base, se concluye que el estado singulete excitado del QUINOBTZ se desactiva fundamentalmente por cruce entre sistemas al estado triplete. Adicionalmente, QUINOBTZ, emite fluorescencia dual en trifluoroetanol (TFE) mostrando un espectro de emisión que va desde los 350 nm a los 700 nm y visualmente se observa emisión de luz blanca. Se concluye que este comportamiento se origina por emisión desde el estado localmente excitado (máximo a 443 nm) y que la emisión a más baja energía proviene de un complejo de estado excitado que involucra transferencia intermolecular de protones. De las moléculas estudiadas el compuesto DFABTZ, fue evaluado como sonda fluorescente para la caracterización de sistemas micelares. El DFABTZ es una molécula soluble en agua, y su emisión depende significativamente con la polaridad del medio (tanto el rendimiento cuántico como la posición del máximo de emisión) razón por la cual utilizó como prueba fluorescente para determinar los valores de CMC en soluciones micelares de dodecil sulfato de sodio (SDS), Triton X-100 (TX-100) y monocaprato de sacarosa (SuMC) y reparto de aditivos incorporados a micelas de SDS. Los resultados obtenidos son comparables a los informados en la literatura cuando se usan otras pruebas fluorescentes y/o otros métodos, lo que permite concluir que el DFABTZ es una sonda apropiada para determinar propiedades fisicoquímicas de sistemas compartimentalizados / The benzothiazoles are heterocyclic organic molecules, which due to the presence of a sulfur atom in its structure have very special chemical properties. In general, benzothiazole derivatives have high absorption coefficients, high fluorescence quantum yields and a significant solvatochromic effect; they are also highly photostable and their photophysical properties depend on the nature of substituent in position 2 of the heterocyclic ring. These properties allow, after its evaluation, to be used as fluorophores in chemical and/or technological applications, in spectroscopic studies, as fluorescent markers and as fluorescent probes to study properties of micro compartmentalized systems. In order to gain greater knowledge on the photophysical properties of the benzothiazole derivatives and looking for their application as fluorescent probes in this memory were synthesized and studied the compounds 4 - (benzothiazol-2-yl)-N , N-difenilaniline (DPABTZ), 2 - (9-antracen) -1,3-benzothiazole (ANTBTZ), 2-Pyren-1-yl-1 ,3-benzothiazole (PYRBTZ) and 2 - (quinolin-2-yl ) benzothiazole (QUINOBTZ). The synthesized compounds were purified using column chromatography and subsequent recrystallization. Furthermore, its structure was determined by 1H-NMR. To studied the photophysical properties of these molecules, absorption UV-VIS and emission spectra were obtained in a set of solvents of different polarity. From these experiments, the effect of solvent on the shape, position and intensity of the emission band was determined. A deeper solvent effect analysis was carried out by using the Lippert-Mataga and Kamlett, Taft, Abraham et al., equations that allow accounting for the solvent general and specific effects on the Stokes shift and the emission energy, respectively. From the analysis of the absorption spectra (high molar absorbility and fine structure observed in non-polar solvents) and the molecular orbitals obtained for the minimized structures, we found that the low energy transition are π-π. On the other hand, was found that the emission spectra show a small batochromic shift in solvents of increasing the polariry. An exception is DFABTZ which exhibit an important red shift. These results are compatibles with an increase of the dipolar moment in the excited state relative to the ground state, obtaining values in the range of 4 to 14 Debye. From multiparametric correlations employing the Taft equation, was found that the singlet excited state correspond to a partial charge transfer state. Fluorescence quantum yields were measured in steady-state experiments in the solvent set are significantly high, with the exception of QUINOBTZ. However QUINOBTZ produces singlet molecular oxygen with relatively high yields in representative solvents of the polarity scale. On this basis it was concluded that the excited singlet state of QUINOBTZ decays mainly by inter system crossing to the triplet state. In addition, QUINOBTZ shows dual fluorescence in TFE and the emission spectra in this solvent covers the visible range from 350 to 700 nm. Was concluded that this behaviour arises from the emission of the locally excited state (maximum al 430 nm) and that the emission at low energy originates since a excited complex involving intermolecular proton transfer. Of the studied molecules, the compound DPABTZ compound was evaluated as fluorescent probe for the characterization of micellar systems. DFABTZ it is a water soluble molecule, and its emission depend considerably on the medium polarity (both, the quantum yield and the emission maxima position) reason why was employed to determine CMC values of micellar solutions of sodium dodecyl sulfate (SDS), Triton X-100 (TX-100), and sucrose monocaprate (SuMC) and partitioning of additives incorporated to SDS micelles. The obtained results are comparables to those reported in the literature using different fluorescent probes and /or methods. These results indicate that DFABTZ is an appropriate probe to determine physicochemical properties in compartmentalized systems

El presente trabajo de Tesis tuvo como objetivo de estudio realizar una caracterización fisicoquímica del complejo de fenbendazol y β-ciclodextrina y poder examinar si sería factible realizar una formulación farmacéutica conteniendo un complejo fenbendazol- β-ciclodextrina hidrosoluble. Para tal fin se prepararon los complejos en medio acuoso por el método de coprecipitación obteniéndose un aumento de la solubilidad del fármaco desde 0,28 hasta 2,5 µg/mL, para después caracterizarlos por técnicas de espectrofotometría UV/Vis, IR, DSC-TGA y con cálculos computacionales. Los resultados del presente estudio indicaron que el fenbendazol aumentaba su solubilidad conforme aumentaba la cantidad adicionada de β-ciclodextrina, esto se evidencio en el diagrama de solubilidad de fase del tipo B, el cual refleja que llegaba hasta un punto de saturación. La constante de asociación calculada por el método de Benesi-Hildebrand es de 10,9 M-1 y 1,78 x105 M-1 para una estequiometría 1:1 y 1:2, respectivamente, no mostrando una selectividad por alguna estequiometria propuesta. La caracterización por medio de IR, DSC-TGA evidencia la complejación del sistema al observar la desaparición de las señales de la molécula de fenbendazol. Con la intención de dilucidar la naturaleza de la inclusión se realizaron cálculos de mecánica cuántica y mecánica molecular, permitiendo entender el mecanismo de inclusión por el cual el grupo tiobencil del fenbendazol era favorecido energéticamente para interaccionar con la primera ciclodextrina, estos cálculos fueron obtenidos con los funcionales DFT-D3 y M05-2X, a su vez se demostró que la relación estequiométrica 1:2 (fenbendazol:β-ciclodextrina) era favorecida por cálculos de mecánica cuántica y por el método MM-PBSA de mecánica molecular. / Tesis

En la presente Memoria se describe la síntesis de cuatro nuevas cromeno[3,4- c]piridinas 7,8,9-hidroxi-substituidas y su caracterización electroquímica en medio no acuoso. Las cromeno-piridinas sintetizadas fueron: 1-etoxicarbonil-2,4-dimetil-5-oxo-5Hcromeno[3,4-c]piridina, 1-etoxicarbonil-7-hidroxi-2,4-dimetil-5-oxo-5H-cromeno[3,4- c]piridina, 1-etoxicarbonil-8-hidroxi-2,4-dimetil-5-oxo-5H-cromeno[3,4-c]piridina, 1- etoxicarbonil-9-hidroxi-2,4-dimetil-5-oxo-5H-cromeno[3,4-c]piridina. La síntesis de las cromeno[3,4-c]piridinas fue realizada a través de un nuevo procedimiento en una sola etapa (“one-pot synthesis”). La síntesis contempla la reacción entre 3-etil aminocrotonato y el respectivo salicilaldehído en ácido acético glacial. El rendimiento promedio de los compuestos fue de un 39%, lo cual es mejor que los rendimientos totales de síntesis de compuestos semejantes descritos hasta este momento en la literatura para este tipo de compuestos. La caracterización electroquímica se realizó en medio no acuoso (DMF + 0.1 M de hexafluorofosfato de tetrabutilamonio) y como electrodo de trabajo se utilizó un electrodo de carbón vítreo. Al estudiar los compuestos en la rama anódica se encontró una sola señal irreversible para tres de los compuestos en estudio, la que correspondió a la oxidación del grupo hidroxilo de las posiciones 7-, 8- y 9- del anillo cromeno. Esto fue confirmado por la electro-inactividad del compuesto que carece del grupo hidroxilo en su estructura. A partir de los gráficos de log ip versus log v, se concluye que el proceso de oxidación es controlado por difusión. A partir de los estudios sobre el efecto de la adición de una base sobre la señal electroquímica (hidróxido de tetrabutilamonio) se concluye que es posible separar las señales tanto ionizadas como no-ionizadas del grupo hidroxilo de las cromeno-piridinas. Finalmente, también se estudió la reducción de estos compuestos sobre carbón vítreo. En términos generales, los compuestos exhibieron cuatro señales de reducción bien definidas entre -1.590 mV y -2.760 mV. Sin embargo, el compuesto 8-hidroxi-cromenopiridina exhibió sólo tres señales. Los estudios por voltametría cíclica mostraron que la señal menos catódica es de tipo reversible, mientras las restantes fueron de carácter irreversible.

Tesis entregada a la Universidad de Chile en cumplimiento parcial de los requisitos para optar al grado de Magíster en Ciencias Químicas. / La lorcaserina ((1R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina) es un nuevo medicamento desarrollado por Smith y Smith en 2005 y aprobado por la FDA el año 2012 como supresor del apetito. Esta droga actúa a nivel del sistema nervioso central como agonista de los receptores de serotonina 5-HT2C (Smith y col. 2005). Durante su desarrollo fueron sintetizadas y evaluadas diversas benzazepinas sustituidas en todas las posiciones, pero sólo se evaluó la sustitución sobre el nitrógeno (posición 3, Figura 1) con grupos alquilo de largo de cadena C1 hasta C8. Si bien lorcaserina fue seleccionada para su comercialización debido a su selectividad, su actividad podría ser mejorada realizando las sustituciones adecuadas en la posición 3 del anillo azepínico y así reducir su potencial uso como droga de abuso disminuyendo su actividad sobre los receptores 5-HT2A o aumentando su actividad sobre el receptor 5-HT2C y con ello lograr desarrollar un nuevo y mejor fármaco para el tratamiento de la obesidad. Como antecedentes, existen compuestos del tipo feniletilaminas que actúan sobre los receptores 5-HT2A y 5-HT2C que, cuando se les realizan bencilaciones, aumentan su actividad biológica hasta en dos órdenes de magnitud. Es por esta razón que creímos que realizando las bencilaciones adecuadas en análogos de lorcaserina podríamos obtener el mismo efecto dadas las características estructurales que comparte lorcaserina con las feniletilamina. En el presente trabajo de tesis, se detalla la síntesis de series de benzazepinas, fenilisopropilaminas N-benciladas y 1,3-diaminopropanos, la evaluación biológica de los compuestos sintetizados y estudios de acoplamiento molecular de 3 series de benzazepinas Nbenciladas en los receptores 5-HT2. Los estudios de acoplamiento molecular intentan relacionar la probable conformación de estos estos compuestos en el sitio de unión con la actividad biológica que ellos poseen, con el fin de encontrar características estructurales que nos den cuenta de la actividad presentada por estos compuestos. / Lorcaserin ((1R)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine) is a new drug developed by Smith and Smith and approved by the FDA in 2012 as an appetite suppressant. This drug acts in the central nervous system as an agonist of serotonin 5- HT2C receptors. During its development, various benzazepines substituted in all positions were synthesized and evaluated, but the substitution on nitrogen was only evaluated with alkyl groups of chain length C1 to C8. Although lorcaserin was selected for commercialization due to its selectivity, its activity might be improved by making the appropriate substitutions at position 3 of the azepine ring and thus reduce its potential abuse by decreasing its activity on 5-HT2A receptors or increasing its activity on the 5- HT2C receptor, thereby providing a lead for the development of new and better drugs for the treatment of obesity. As background, there are compounds such as phenylethylamines that act on 5-HT2A and 5-HT2C receptors that when benzylated at the 3 position increase their biological activity by up to two orders of magnitude. Thus we thought that by performing the appropriate analogous benzylations of lorcaserin we might obtain the same effect because of the structural characteristics shared lorcaserin with phenylethylamines. In this thesis work I detail the synthesis of a diverse series of N-benzylated benzazepines, phenylisopropylamines, and a 1,3-diaminopropanes, the biological evaluation of the synthesized compounds and molecular docking studies of 3 series of N-benzylated benzazepines at the 5-HT2 receptors. The molecular docking studies try to relate the probable conformation that these compounds acquire in the binding site with their biological activity and try to find structural characteristics that allow us to understand the activity of these compounds. / Proyecto FONDECYT 1150868 por aporte que financió esta investigación.

En los últimos años diferentes autores han orientado sus investigaciones a la síntesis de compuestos útiles en el tratamiento farmacológico de la enfermedad malaria. Entre estas sustancias se encuentra el cis-6-fenil-5,6-(2- fenilpropiliden)-3,3-tetrametilen-1,2,4-trioxaciclohexano (AJ-30) sintetizado en la Universidad de Ginebra, Suiza, en 1955. Diversos investigadores sostienen que la función principal responsable de la potente acción antimalárica de este compuesto es el anillo 1,2,4-trioxano, siendo el mecanismo de acción actualmente aceptado la generación de radicales libres que ejercen su acción en puntos específicos del agente causante de la enfermedad. Esta alternativa mecanicista propuesta implica la ruptura del enlace O-O, por lo que sigue siendo la vía más probable de explicación de la actividad antimalárica. En este trabajo se presenta el estudio cinético de la descomposición térmica del AJ-30 en solución de solventes de diferentes propiedades fisicoquímicas y los resultados se comparan con los obtenidos para compuestos con estructuras similares. En todos los solventes estudiados se ha demostrado que la reacción de descomposición térmica del AJ-30 responde a una ley cinética de pseudo-primer orden hasta conversiones del trioxano superiores al 50%, para bajas concentraciones iniciales del trioxano (10<SUP>-3</SUP> a 10<SUP>-5</SUP> M) y en un amplio ámbito de temperaturas (89 a 140 °C). La reacción de termólisis se efectuó en condiciones experimentales que inhiben procesos de descomposición inducida por el ataque de radicales libres presentes en el medio de reacción. Los diferentes productos de reacción identificados permiten postular que la descomposición térmica de 1,2,4-trioxanos ocurriría a través de un mecanismo en etapas que se inicia por la ruptura homolítica del enlace O-O de las moléculas, con formación de un birradical como intermediario, siendo esta la etapa determinante de la velocidad de reacción. En todos los sistemas trioxano-solvente estudiados se determinaron las constantes de velocidad y los parámetros de activación correspondientes. Se aplicaron diferentes criterios para evaluar el efecto de solvente sobre la reacción de termólisis, efectuando correlaciones que permitieron concluir que no hay una clara compensación de los parámetros de activación, ya que el intervalo de variación de los respectivos ΔH<SUP>‡</SUP> y ΔS<SUP>‡</SUP> no es lo suficientemente amplio y levemente supera los errores cometidos en las determinaciones experimentales. Del análisis de los valores de constantes de velocidad surge que un aumento en la polaridad del solvente produce un aumento de la reactividad del AJ-30 en solución, con lo que se evidencia un claro efecto de solvente sobre la reactividad del anillo 1,2,4-trioxano. La reacción de termólisis del AJ-30 se comparó con la misma reacción estudiada para otros 1,2,4-trioxanos sustituidos en los mismos solventes y a la misma temperatura, concluyendo que existen variaciones en las constantes de velocidad, que indicarían efectos de sustituyentes significativos sobre la reactividad de los mismos. El estudio del efecto de la naturaleza del medio de reacción sobre la estabilidad térmica del AJ-30 permite obtener conclusiones sobre la forma en que este tipo de sustancias deberían administrarse para producir una acción terapéutica óptima en el tratamiento de la malaria.

Como objetivo general de este trabajo se estudiarán heteropolioxometalatos con estructura Keggin confinados en microesferas mesoporosas de sílice, obtenidas a partir del método sol-gel, como catalizadores en reacciones multicomponente de síntesis de compuestos heterocíclicos con potencial actividad biológica. Se propone, así, reemplazar los catalizadores líquidos convencionales por los heteropolioxometalatos, así como usar catalizadores soportados por su fácil recuperación, llevar a cabo las reacciones en ausencia de solvente, como principales variantes. Esto debe permitir obtener compuestos pertenecientes a la familia de los imidazoles tri y tetra sustituidos, a través de reacciones multicomponente.

En este trabajo de tesis se plantean como objetivos generales la síntesis y la caracterización del ácido tungstofosfórico inmovilizado en zirconia porosa ordenada obtenida mediante el método sol-gel. Y su aplicación en reacciones de bajo impacto ambiental para la formación de compuestos orgánicos heterocíclicos con potencial actividad biológica, mediante catálisis ácida. Este trabajo se presenta en cuatro capítulos: Capítulo 1: Química Verde y catalizadores Capítulo 2: Cromenos Capítulo 3: Benzoxantenos Capítulo 4: Derivados de pirazinas Cada uno de los capítulos está subdividido en cuatro secciones: Introducción, Parte experimental, Discusión de resultados, y Referencias bibliográficas. Por último, se indican las conclusiones del trabajo.

[EN] During the 1980s a new philosophy of chemical research and engineering gave rise, the so-called \Green Chemistry", and made both society and the industry aware of the need for a change. In this sense, catalysis provides the necessary tools for improving industrial processes as well as laboratory-scale ones. Speci cally, heterogeneous catalysis allows a signi cant saving both economically and environmentally, since it decreases the number of separation steps, which results in a smaller amount of byproducts and allows an easier retrieval of the catalyst. Within Chemistry, the elds of Fine and Pharmaceutical Chemistry require a greater e ort in order to reduce the E Factor. An approach for this task implies the design of multifunctional-character catalysts in order to perform multi-stage processes which combines several reaction steps into the same container. This avoids the isolation of intermediate products and ultimately translates into economical and envorimental savings. In this dissertation the synthesis of pharmaceutically-relevant heterocyclic compounds by multi-stage processes have been carried out. For each process an optimum multifunctional-character catalyst has been properly designed. The synthesis of 2,3-dihydro-4(1H)quinolinones, which ful ll many biological activities, has been performed. For this issue the preparation of 2'-aminochalcones, namely their precursors, was studied by means of a multi-stage process. A Claisen-Schmidt condensation between onitroacetophenone and benzaldehyde was rstly made, followed by a selective reduction of the nitro functional group to an amine group. This was accomplished by means of a bi-functional catalyst combining a basic metal oxide and a metal. After the optimization of the synthesis procedure for 2'-aminochalcones, a study of their intramolecular cyclization in order to yield dihydroquinolinones was carried out. This was accomplished by using mesoporous allumino-silicates as acid catalysts. Besides, a multi-stage process was achieved for obtaining dihydroquinolinones from 2'-nitrochalcones by combining metal and acid catalysts. Benzothiazepines, which are highly relevant in the pharmaceutical industry as psychotherapeutic drugs and are also related to the circulatory system, have been synthesized by cyclic condensation of chalcones with 2-aminothiophenol using as an optimum catalyst the mesoporous alluminosilicate MCM- 41. To this regard, a multi-stage process for obtaining benzothiacepines has been designed both in batch and continuous reactors, which has as a rst step the production of chalcone by means of a Claisen-Schmidt condensation between benzaldehyde and acetophenone using a basic catalyst (MgO), and a second step consisting of a cyclic condensation between the chalcone and 2-aminophenol aided by MCM-41 as an acid catalyst. Finally 2,1-benzisoxazoles derivatives, pharmaceutical drugs which act as anti-in ammatories in central nervous system diseases, have been synthesized, and excellent yields and selectivities have been obtained. The synthesis used as precursors o-nitroacyl-aromatic-type compounds and employed supported-metal catalysts. The process consists of a cascadetype reaction in which a selective reduction of the nitro functional group to hydoxylamine is performed, followed by a nucleophylic attack from the latter to the carbonyl group. Subsequent cyclization and dehydration yields to the ring of 2,1-benzisoxazole. / [ES] Gracias a la corriente ideol ogica surgida en la d ecada de los 80, a trav es de la Qu mica Verde, la Industria Qu mica y la sociedad han sido conscientes de la necesidad de un cambio. En este sentido, la cat alisis proporciona las herramientas necesarias para mejorar los procesos industriales y a escala de laboratorio. Concretamente, la cat álisis heterog énea permite un ahorro signi cativo tanto económico como medioambiental, ya que reduce las etapas de separaci ón, generando menos subproductos y permitiendo la f ácil recuperación del catalizador. Dentro del sector de la Qu mica, la Qu mica Fina y Farmac eutica requieren de un esfuerzo mayor para disminuir el Factor E. Una estrat egia para conseguirlo es el diseño de catalizadores multifuncionales para llevar a cabo procesos multietapa que combinen varias etapas de reacci on en un mismo recipiente, evitando el aislamiento de productos intermedios, con el consiguiente ahorra econ omico y medioambiental. En esta Tesis doctoral se presenta la s ntesis de compuestos heteroc í clicos de inter es farmacol ogico a trav es de procesos multietapa donde se ha diseñado el catalizador heterog eneo multifuncional óptimo para cada tipo de proceso. Se ha llevado a cabo la s íntesis de 2,3-dihidro-4(1H)quinolinonas que presentan una amplia variedad de actividades biol ógicas. Para ello se estudi ó la preparaci on de sus precursores, las 2'-aminochalconas mediante un proceso multietapa. As í, en el primer paso se ha llevado a cabo la condensación de Claisen-Schmidt entre o-nitroacetofenona y benzaldeh ído, y posteriormente se ha realizado la reducci ón selectiva del grupo nitro a amino. Para ello se ha diseñado un catalizador bifuncional que combina un óxido b ásico y un catalizador met álico. Tras la optimizaci ón del proceso para la obtenci ón de 2'-aminochalconas se ha realizado el estudio su ciclaci ón intramolecular para dar lugar a las dihidroquinolinonas, mediante la utilizaci ón de aluminosilicatos mesoporosos como catalizadores ácidos. Tambi én se ha conseguido un proceso multietapa para la obtenci ón de dihidroquinolinonas desde 2'- nitrochalcona combinando catalizadores met álicos y ácidos. Se han sintetizado benzotiacepinas, las cuales presentan un gran ínter és farmacol ógico como medicamentos psicoterapeuticos y con actividad a nivel cardiovascular, mediante la ciclocondensaci ón de chalconas con 2-aminotiofenol utilizando como catalizador óptimo el aluminosilicato mesoporoso MCM -41. Se ha diseñado un proceso multietapa para la obtenci ón de benzotiacepinas, tanto en un reactor discontinuo como continuo, que implica como primera etapa la obtenci ón de la chalcona mediante la condensaci on de Claisen-Schmidt entre benzalde í ho y acetofenona en presencia de un catalizado b ásico (MgO) y la segunda etapa consiste en la ciclocondensaci ón de la chalcona con 2-aminotiofenol en presencia de MCM -41 como catalizador ácido. Por último, se han sintentizado derivados de 2,1-benzoisoxazoles, f ármacos de inter és tanto en des órdenes del sistema nervioso central como antiinamatorios, con excelentes rendimientos y selectividades, a partir de compuestos del tipo o-nitroacil arom áticos y catalizadores met álicos soportados. El proceso transcurre a trav és de una reacci ón en cascada que implica la reducci ón selectiva del grupo nitro a hidroxilamina seguida del ataque nucleof ílico del grupo hidroxilamino al carbonilo, que tras ciclaci ón y deshidrataci ón conduce al anillo de 2,1-benzoisoxazol. / [CAT] Gr àcies a la corrent ideol ògica surgida en la d écada del 80, a trav és de la Qu ímica Verda, la Ind ústria Qu ímica i la societat han sigut conscients de la necessitat d'un canvi. En aquest sentit, la cat álisi proporciona les ferramentes necessaries per millorar els processos industrials i a escala de laboratori. Concretament, la cát alisi heterog eénea permet un estalvi signi catiu tant econ ómic com mediambiental, doncs redu ï x les etapes de separaci ó, produint menys subproductes i permetent la f ácil recuperaci ó del catalitzador. Pel que fa al sector de la Qu ímica, la Qu ímica Fina i Farmac èutica requereixen d'un major esfor ç per disminuir el Factor E. Una estrat ègia per conseguir-ho es el disseny de catalitzadors multifuncionals per dur a terme processos multietapa que combinen diverses etapes de reacci ó en un mateix recipient, evitant l'a ï llament de productes intermitjos, conseguint un estalvi económic i mediambiental. En aquesta Tesi Doctoral es presenta la s íntesi de compostos heteroc íclics d'inter és farmacol ógic mitjan cant processos multietapa on s'ha dissenyat el catalitzador heterogeni multifuncional óptim per a cada tipus de proc és. S'ha dut a terme la s íntesi de 2,3-dihidro-4(1H)quinolinones que presenten una gran varietat de activitats biol ógiques. Amb aquesta finalitat, s'estudi a la preparaci ó dels seus precursors, les 2'-aminochalcones en un proc és multietapa. Puix, en el primer pas es dugu é a terme la condensació de Claisen-Schmidt entre o-nitroacetofenona y benzaldehit, i posteriorment, es realitz a la reducci ó selectiva del grup nitro a amino. Per conseguir-ho, s'ha dissenyat un catalitzador bifuncional que combina un óxid b ásic amb un catalitzador met àl ·lic. Despr és de l'optimitzaci ó de l'obtenci ó de 2'-aminochalcones s'ha realitzat l'estudi de la seua ciclaci ó intramolecular per obtindre les dihidroquinolinones, mitjan cant l'utilitzaci ó de aluminisilicats mesoporosos com catalitzadors ácids. Tamb é s'han obt és dihidroquinolinones partint de 2'- nitrochalcones en un proc és multietapa combinant catalitzadors met àlics i ácids. S'han sintetitzat benzotiacepines, les quals presenten un gran inter és farmacol ògic com medicaments psicoterapeutics i amb activitat a nivell cardiovascular, mitjan cant la ciclocondensaci ó de chalcones amb 2- aminotiofenol emprant com catalitzador óptim l'alumini silicat mesoporos MCM-41. S'ha dissenyat un proc és multietapa per l'obtenci ó de benzotiacepines, tant en un reactor discontinu com continu, que implica en la primera etapa l'obtenci ó de la chalcona per condensaci ó de Claisen- Schmidt entre benzaldehit i acetofenona en pres encia d'un catalitzador b ásic (MgO) i a la segona etapa la ciclocondensaci ó de la chalcona amb 2-aminotiofenol en pres ència de MCM -41 com catalitzador b ásic. Per útim, s'han sintetitzat derivats de 2,1-benzisoxazols, f ármacs d'inter és tant en desordres del sistema nervi os central, com anti antiinflamatoris, amb excel ·lents rendiments i selectivitats, partint de compostos del tipus o-nitroacil arom atics i catalitzadors met àl ·lics suportats. El proc és es produ ïx en una reacci ó que implica la reducci ó selectiva del grup nitro a hidroxilamina seguida del atac nucleof í lic del grup hidroxilamina al carbonil, que despr és de ciclaci ó i deshidrataci ó d ú a l'anell de 2,1- benzoisoxazol. / Martí Montaner, L. (2015). Síntesis de compuestos heterocíclicos utilizando catalizadores heterogéneos mono y multifuncionales [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/56146 / TESIS

El presente trabajo de Tesis tuvo como objetivo de estudio realizar una caracterización fisicoquímica del complejo de fenbendazol y β-ciclodextrina y poder examinar si sería factible realizar una formulación farmacéutica conteniendo un complejo fenbendazol- β-ciclodextrina hidrosoluble. Para tal fin se prepararon los complejos en medio acuoso por el método de coprecipitación obteniéndose un aumento de la solubilidad del fármaco desde 0,28 hasta 2,5 µg/mL, para después caracterizarlos por técnicas de espectrofotometría UV/Vis, IR, DSC-TGA y con cálculos computacionales. Los resultados del presente estudio indicaron que el fenbendazol aumentaba su solubilidad conforme aumentaba la cantidad adicionada de β-ciclodextrina, esto se evidencio en el diagrama de solubilidad de fase del tipo B, el cual refleja que llegaba hasta un punto de saturación. La constante de asociación calculada por el método de Benesi-Hildebrand es de 10,9 M-1 y 1,78 x105 M-1 para una estequiometría 1:1 y 1:2, respectivamente, no mostrando una selectividad por alguna estequiometria propuesta. La caracterización por medio de IR, DSC-TGA evidencia la complejación del sistema al observar la desaparición de las señales de la molécula de fenbendazol. Con la intención de dilucidar la naturaleza de la inclusión se realizaron cálculos de mecánica cuántica y mecánica molecular, permitiendo entender el mecanismo de inclusión por el cual el grupo tiobencil del fenbendazol era favorecido energéticamente para interaccionar con la primera ciclodextrina, estos cálculos fueron obtenidos con los funcionales DFT-D3 y M05-2X, a su vez se demostró que la relación estequiométrica 1:2 (fenbendazol:β-ciclodextrina) era favorecida por cálculos de mecánica cuántica y por el método MM-PBSA de mecánica molecular. / Tesis

El trabajo realizado durante esta Tesis Doctoral se puede dividir en dos grandes bloques, en el primero se estudió el comportamiento de colorantes ya conocidos, como sensores frente a diferentes especies iónicas y neutras, de interés medioambiental, o biomoléculas. Se estudió el empleo de sales de pirilio 2,4,6-trisustituidas, incorporados en polímeros orgánicos, como sensores moleculares para el reconocimiento óptico de especies aniónicas y nucleofílicas. Los derivados de pirilio 4-arilvinil-2,6-arilsustituidos se emplearon para la detección selectiva de aminas. Las 4-(p-fenilamino)-2,6-difenilpiridinas, con el N del grupo amino sustituido con éteres corona, se estudiaron como sistemas dador-aceptor para el reconocimiento de especies iónicas. El segundo bloque está dedicado a la síntesis y caracterización de nuevos sistemas cromo-/fluorogénicos que pueden tener aplicación en el campo de los sensores químicos en un futuro próximo. Se sintetizaron bitiofenos funcionalizados con anillos macrocíclicos con heteroátomos como N, S y O que pueden ser usados para la detección de cationes metálicos. Triheterociclos con el pirrol como anillo central N-sustituido por el p-aminobenceno. Este amino terminal puede servir para anclar grupos con capacidad para coordinar aniones como puedan ser ureas, tioureas, guanidinas, amidas y sales de amonio cuaternario. Por último se han sintetizado N-feniltiosemicarbazonas de 2'-tiofenos-5'-sustituidos. Estos heterociclos contienen agrupaciones N-H y C-H con capacidad para formar enlaces de hidrógeno con aniones, que están formando parte de la estructura del cromóforo. La mayoría de estos heterociclos no han sido sintetizados anteriormente, por lo que se realizó la caracterización espectroscópica de los mismos. / García Acosta, B. (2007). Sensores químicos cromogénicos y fluorogénicos para la detección de iones y moléculas neutras [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/1847 / Palancia