En la última década dos áreas en síntesis orgánica han emergido con especial impacto en la comunidad investigadora: metátesis y organocatálisis. Ambas metodologías tienen en común que pasaron desapercibidas durante años a pesar de su potencial, y solo recientemente han atestiguado un extraordinario renacimiento. La enorme atención que los científicos han puesto en ellas se debe al amplio rango de posibilidades que ambas ofrecen in síntesis orgánica, la reacción de metátesis de olefinas en la creación de enlaces C=C y la organocatálisis en síntesis asimétrica a partir de precursores aquirales. Por lo tanto, estas metodologías capturaron nuestra atención y decidimos involucrarnos in estas dos áreas. El proyecto de tesis se puede dividir en dos bloques principales: a) procesos tandem o en cascada, siendo una de las etapas una reacción de metátesis y b) síntesis enantioselectiva de compuestos nitrogenados a través de organocatálisis. La primera mitad consiste en dos procesos tandem, reacciones RCM-isomerización y CM-aza-Michael intramolecular. Aunque la primera de ellas ya era conocida, hemos comprobado que es posible llevar a cabo dicho protocolo empleando el catalizador de Grubbs de 2ª generación sin el empleo de aditivos. La influencia de F en el proceso global también ha sido objeto de estudio. La segunda de ellas ha sido estudiada por primera vez empleando catalizadores de metátesis. En la segunda mitad se han desarrollado dos reacciones enantioselectivas para la síntesis de aminoalcoholes fluorados y heterociclos nitrogenados a través de reacción de Mannich y aza-Michael intramolecular organocatalíticas respectivamente. En ambos casos los catalizadores elegidos fueron prolina y derivados de ésta. Finalmente, la metodología desarrollada se ha aplicado en la síntesis de tres alcaloides de tipo piperidina. / Jiménez Huerta, JD. (2008). Organocatálisis y reacciones támdem de compuestos nitrogenados: Síntesis y reactividad [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/2423 / Palancia

El programa de la síndrome de la immunodeficiència adquirida (SIDA o sida) de les Nacions Unides va estimar a finals de 2008 que més de 33 milions de persones arreu del món vivien amb el virus de la immunodeficiència humana (VIH). En l’estudi de les dianes terapèutiques contra l’agent etiològic de la sida s’han validat com a tals els coreceptors CXCR4 i CCR5 d’unió i fusió del virus a la cèl•lula hoste. Actualment hi ha un inhibidor d’entrada i un de fusió per al tractament de la infecció per aquest retrovirus, tot i que cap d’ells inhibeix el coreceptor CXCR4. Això, unit a la capacitat del virus de desenvolupar resistència als fàrmacs actuals, fa necessària la cerca de noves famílies de compostos que hi facin front. El Grup d’Enginyeria Molecular (GEM) de l’IQS ha descrit prèviament una quimioteca combinatòria d’anàlegs de l’AMD3100, el cap de sèrie més actiu, formats per unitats estructurals polinitrogenades (que consisteixen en un heterocicle nitrogenat, un seguit de baules metilèniques i un grup amina primària terminal) unides a un espaiador p xililènic. La selecció d’aquesta quimioteca va dur a la identificació d’un nou candidat amb dos centres quirals amb activitat submicromolar contra el VIH. Aquest treball presenta diverses modificacions estructurals sobre ambdós caps de sèrie, en la cerca de nous inhibidors potencials del coreceptor d’entrada CXCR4. En primer lloc, per tal de rebaixar la basicitat de l’AMD3100, s’han substituït els seus anells ciclàmics per sistemes pirido[2,3 d]pirimidínics, en la síntesi dels quals es té molta experiència en el GEM. La baixa solubilitat en dissolvents comuns d’alguns dels compostos obtinguts es presenta com un greu inconvenient per al seu desenvolupament com a fàrmac. D’altra banda, tenint en compte el disseny racional descrit anteriorment al grup de recerca, s’amplia la quimioteca amb l’objectiu d’avaluar l’efecte de la distància entre àtoms de nitrogen i la presència de major impediment estèric entre l’espaiador aromàtic i el nitrogen que hi està directament unit. Tot i que no s’ha aconseguit millorar l’activitat del cap de sèrie, els compostos obtinguts presenten activitats prou satisfactòries. Igualment, s’obtenen els tres estereoisòmers del cap de sèrie amb activitat submicromolar i se n’avalua l’activitat antiviral per separat. Finalment, es duu a terme un disseny de novo de fàrmacs basat en l’estructura per buscar nous candidats que permetin obrir la porta a altres famílies de compostos amb activitat anti-VIH, a través de l’enumeració de la quimioteca virtual, la selecció i la posterior síntesi. / El programa del síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA o sida) de las Naciones Unidas estimó a finales de 2008 que más de 33 millones de personas en todo el mundo vivían con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). En el estudio de las dianas terapéuticas contra el agente etiológico del sida se han validado como tales los correceptores CXCR4 y CCR5 de unión y fusión del virus a la célula huésped. Actualmente existe un inhibidor de entrada y uno de fusión para el tratamiento de la infección por este retrovirus, aunque ninguno de ellos inhibe el correceptor CXCR4. Ello, unido a la capacidad del virus de desarrollar resistencia a los fármacos actuales, hace necesaria la búsqueda de nuevas familias de compuestos que le hagan frente. El Grup d’Enginyeria Molecular (GEM) del IQS ha descrito previamente una quimioteca combinatoria de análogos del AMD3100, el candidato más activo, formados por unidades estructurales polinitrogenadas (que consisten en un heterociclo nitrogenado, una serie de eslabones metilénicos y un grupo amina primaria terminal) unidas a un espaciador p xililénico. La selección de esta quimioteca llevó a la identificación de un nuevo candidato con dos centros quirales con actividad submicromolar contra el VIH. Este trabajo presenta diversas modificaciones estructurales sobre ambos candidatos, en la búsqueda de nuevos inhibidores potenciales del correceptor de entrada CXCR4. En primer lugar, para rebajar la basicidad del AMD3100, se han substituido sus anillos ciclámicos por sistemas pirido[2,3 d]pirimidínicos, en la síntesis de los cuales se tiene mucha experiencia en el GEM. La baja solubilidad en disolventes comunes de algunos de los compuestos obtenidos se presenta como un grave inconveniente para su desarrollo como fármaco. Por otra parte, teniendo en cuenta el diseño racional descrito anteriormente en el grupo de investigación, se amplía la quimioteca con el objetivo de evaluar el efecto de la distancia entre átomos de nitrógeno y la presencia de mayor impedimento estérico entre el espaciador aromático y el nitrógeno que está directamente unido a él. Aunque no se ha conseguido mejorar la actividad de la estructura de referencia, los compuestos obtenidos presentan actividades satisfactorias. Asimismo, se obtienen los tres estereoisómeros del candidato con actividad submicromolar y se evalúa la actividad antiviral por separado. Finalmente, se lleva a cabo un diseño de novo de fármacos basado en la estructura para buscar nuevos candidatos que permitan abrir la puerta a otras familias de compuestos con actividad anti-VIH, a través de la enumeración de la quimioteca virtual, la selección y la posterior síntesis. / The Joint United Nations Programme on Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS) estimated in 2008 that more than 33 million people around the world lived with the human immunodeficiency virus (HIV). HIV cell fusion and entry coreceptors CXCR4 and CCR5 have been validated as targets for therapeutic intervention. Nowadays, there is one entry and one fusion inhibitor available for the treatment of this retrovirus infection, although none of them inhibits CXCR4 coreceptor. Due to this fact, added to the virus’ capacity of developing resistance to actual drugs, the search of new families of compounds facing up to these situations becomes necessary. The Grup d’Enginyeria Molecular (GEM) at IQS previously described a combinatorial library of analogues of the currently most active lead AMD3100, whose polinitrogenated building block consisted of a nitrogen-containing heterocycle, a saturated chain spacer and a terminal primary amine group, bonded to a p xylylene spacer. Library selection led to the identification of a new lead with two chiral centres and submicromolar activity against HIV. This work presents various structural modifications on both leads, looking for new potential CXCR4 inhibitors. First of all, in order to reduce basicity of AMD3100, cyclam rings were substituted by pyrido[2,3 d]pyrimidinic systems, whose synthesis has been widely studied at GEM. Low solubility in common solvents of some of the obtained compounds remains as a great inconvenience for their development as a drug. Furthermore, regarding the rational design previously described by the research group, the library has been expanded with the aim of evaluating the effect of the distance between nitrogen atoms and the steric effects between the linker and the nitrogen atom directly connected to it. Although biological activities do not improve the lead’s one, the obtained compounds present interesting activities. Moreover, the three stereoisomers of the lead compound with submicromolar activity have been synthesised and their activity has been evaluated separately. Finally, a de novo structure based drug design has been carried out looking for new hits allowing to identify new families of compounds with anti-HIV activity, by enumeration of the virtual library, selection of candidates and their synthesis.

This thesis is organized in seven independent chapters: I) a description of the structure and reactivity of the metalloproteins of copper and iron which deal with the oxygen processing into living organisms; II) an study of the catalytic ability of different copper(I) complexes to activate H2O2 or tBuOOH; III) a mechanistic study on the Gif systems; IV) a study of the catalytic ability of FEpy4Cl2 to perform the catalytic oxidation of aromatic amines using H2O2 or tBuOOH as an oxidant; V) a mechanistic sudy of the reaction mechanism between LCu(I) and O2 in acetone, L = tris[4-tButyl(2-methylpyridil)] amine; VI) synthesis, structure and characterization of dinuclear zinc and cooper complexes, using hexaazamacrociclic ligands; VII) conclusions / Tesis organitzada en set capítols independents: I) activació d’O2, HOOH i t-BuOOH amb complexos de Cu i Fe per a l’oxidació de substrats orgànics i inorgànics; II) activació de dioxigen catalitzada per Cu(I) per a l’oxidació de substrats orgànics amb condicions suaus; III) la funcionalització d’hidrocarburs saturats. Noves evidències del paper de l’enllaç Fe-C en Química Gif; IV) transformació d’amines aromàtiques amb HOOH catalitzada amb Fepy4CI2+; V) mecanisme de reacció de LCu(I)CIO4, L = tris[(3-t-butil)-piridil] amina, amb oxigen en acetona; VI) complexos dinuclears de Cu i Zn amb lligands hexaazamacrocíclics

L’el•lipticina, un compost aïllat originàriament d’Ocrosia elliptica Labill. (família Apocinaceae), posseeix una elevada activitat antiproliferativa. La seva estructura química consisteix en un esquelet tetracíclic format de carbazole fusionat amb una piridina. L’el•lipticina i els seus derivats exerceixen els seus efectes citotòxics i antineoplàstics a través d’un mecanisme multimodal d’acció biològica (inhibició de l’ADN-topoisomerasa II, intercalació a l’ADN, unió covalent a l’ADN i generació de radicals lliures citotòxics mitjançant reaccions d’oxidació-reducció). Prèviament en el grup de treball, s’han estudiat les 1,4-benzodioxinoisoquinolines dissenyades i sintetitzades com a anàlegs de l’el•lipticina. Tenint en compte els precedents bibliogràfics i la recerca duta a terme pel nostre grup en relació amb la preparació de compostos amb activitat anticancerígena, els objectius d’aquest treball van adreçats a la preparació i avaluació biològica de compostos policíclics que continguin el nucli de carbazole unit a un anell D pentacíclic i incorporin diferents cadenes alquíliques laterals. Es tracta d’estructures dissenyades a partir de l’el•lipticina principalment per farmacomodulació modulativa. Els intermediaris clau per a la obtenció d’aquestes estructures tetracícliques són diens de tipus furo[3,4-b]indole. En un primer lloc s’estableix una ruta sintètica a partir de l’àcid indole-2-carboxílic (ruta A, de 8 etapes i un rendiment global del 8-22%). D’aquesta ruta, cal destacar-ne la utilització d’N,N-dimetilhidrazida com a grup ortodirigent de metal•lació, que s’oxida a àcid mitjançant MnO2 en una etapa posterior. També es proposen d’altres rutes a partir del propi nucli indòlic (ruta B, de 5 etapes i un rendiment global del 31-76%). De la ruta B en destaquen la utilització de la funció acetal com a grup orto-dirigent de metal•lació i la utilització de resina àcida d’intercanvi iònic com a reactiu sòlid. D’altres rutes a partir de l’àcid indole-3-carboxílic o de l’indole-3-acetonitril no han resultat satisfactòries. El tractament dels diens obtinguts amb els dienòfils adients condueix als compostos tetracíclics desitjats. De la sèrie de compostos sintetitzats, s’han realitzat proves de citotoxicitat en les línies cel•lulars de leucèmia K562, càncer de pulmó NCIH460 i càncer de còlon HT-29. Per tal d’avaluar també la selectivitat dels compostos respecte a les cèl•lules no canceroses, s’ha realitzat un control en cèl•lules no canceroses de tipus HuDe (fibroblasts). Tots els productes obtinguts i els principals intermediaris s’han caracteritzat per tècniques d’RMN, IR i p.f. Es posa especial èmfasi en l’estudi de la reactivitat i en l’estabilitat dels intermediaris implicats i aïllats de les diferents rutes sintètiques. Finalment, durant una estada a la Universitat de Huddersfield (Anglaterra), s’ha realitzat la síntesi en fase sòlida de derivats indòlics, així com la posta al punt d’un mètode analític basat en les tècniques d’HPLC-Masses (ESI-ToF) per a la quantificació del pèptid fosfo-pRbING procedent de la reacció de fosforilació del pèptid pRbING mediada per CDK4/6. Aquest nou mètode constitueix una alternativa a la determinació de l’activitat de compostos inhibidors de CDK4/6 amb l’avantatge que no necessita de derivats de fòsfor marcats radioactivament i, per tant, ofereix menys riscos i major seguretat en el treball del laboratori. / “Design and synthesis of polycyclic compounds that contain the indolyc nucleus. Evaluation of antitumor activity.” Ellipticine is a natural product isolated from Ochrosia elliptica with significant cytotoxic activity by several mechanisms of action. Its tetracyclic structure exhibits antineoplasic activity against several human cancer cell lines. Many syntheses have been reported by Gribble and col. and other authors, and its structure has been widely modified in order to obtain more efficacious, selective and less toxic new compounds. Our group had previously reported a series of ellipticine analogues including 1,4-benzodioxin nucleus. Herein, we present two new alternative pathways to prepare the intermediate isobenzofuroindole starting from either indole-2-carboxylic acid (8 steps, 8-22% overall yield) or 3-indolylalkanones (4 steps, 31-76% overall yield). Some interesting steps (involving protection of indole, directed ortho-metallation and cyclization) had been studied and developed in our laboratory. These methods lead us to the intermediate diene, which reacts with the corresponding dienophiles to obtain the desired compounds. These compounds were tested in cancer cell lines K-562 (leukaemia), NCI-H460 (lung) and HT-29 (colon), as well as in fibroblasts cell line HuDe to evaluate toxicity. All compounds were characterized by NMR, IR and m.p. techniques. Finally, over a PhD stage at the University of Huddersfield (England), some indole derivatives were synthesised by solid phase and a new HPLC-MS CDK4/6 inhibition test was designed. It was developed a 22-min HPLC-MS method to elute and quantify the phospho- pRbING product and the pRbING substrate from reaction samples containing buffer solution, ATP and CDK4/6. Peptide pRbING was efficiently quantified by HPLC-MS (ESI-ToF), within a range between 1 – 100 ppm and a detection limit as low as 3 pmol. This method should allow the evaluation of new CDK4/6 inhibitors.

La preocupación por las cuestiones ambientales ha hecho que en los últimos años surja todo un enfoque dentro de la química, denominado Química Sostenible que tiene como objetivo prevenir o minimizar la contaminación desde su origen, tanto a escala industrial como en los laboratorios de investigación. En este aspecto, el campo de la catálisis y sobre todo de la catálisis heterogénea puede contribuir en gran medida ya que permite tanto el manejo cómodo y seguro de la reacción como una fácil separación, recuperación y posible regeneración del catalizador, además de la ausencia de vertidos contaminantes con el consiguiente respecto al medio ambiente. En esta tesis doctoral se han descrito las posibilidades ofrecidas por distintos catalizadores heterogéneos para la obtención de productos de Química Fina en el campo de los aromas y fragancias, de la industria alimentaria y farmaceútica. Se ha detallado la síntesis de los siguientes productos con alto valor añadido usando métodos alternativos empleando catalizadores heterogéneos: - Se han logrado sintetizar moléculas interesantes desde el punto de vista industrial como el aróma a melón y la ?-Decalactona que es un importante Sn-Beta/H2O2, que produce únicamente aguacomo subproducto - También se han empleado sólidos con carácter básico, en lugar de disoluciones de hidróxido sódico, para llevar a cabo la reacción de transesterificación entre ésteres metílicos de ácidos grasos y polietilenglicoles, evitando así los problemas derivados del empleo de catalizadores homogéneos como son la corrosión de reactores, la necesidad de neutralizar el catalizador y la imposibilidad de poder ser reutilizado - Se ha planteado una nueva ruta sintética para la producción de Nabumetona, fármaco con actividad antiinflamatoria no esteroideo, combinando dos reacciones en un proceso de cascada: condensación aldólica-hidrogenación, empleando catalizadores trifuncionales - Por último, se ha logrado también la síntesis del aroma de frambuesa, impo / Mifsud Grau, M. (2007). Química sostenible. Empleo de catalizadores heterogéneos para la obtención de productos de alto valor añadido: fármacos, aromas y surfactantes [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/1821 / Palancia