En el presente trabajo se evaluó si los Biopolímeros son válidos para obtener micropartículas por el método de la doble emulsión (A1/O/A2)- evaporación del solvente, método específico para la microencapsulación de fármacos hidrosolubles. La capacidad de cada uno de ellos para obtener micropartículas se evalúa a través del aspecto de las micropartículas (MP) y del rendimiento del proceso. Se realizó una optimización del método empleado en la elaboración de las MP, evaluando la posible influencia de factores tecnológicos y de formulación en el aspecto y tamaño de las MP. Con el método optimizado se elaboran micropartículas biodegradables conteniendo un fármaco hidrosoluble, capaces de controlar la liberación de fármaco durante al menos una semana y que se puedan administrar por vía parenteral mediante inyección subcutánea. Las micropartículas obtenidas fueron caracterizadas mediante la determinación del aspecto y tamaño, rendimiento del proceso, cantidad de fármaco encapsulado (carga) y ensayo de cesión in vitro. En general, con todos los Biopolímeros empleados se pueden obtener MP. El aspecto y rendimiento del proceso de encapsulación varía según el material polimérico empleado. La concentración de tensioactivo en la fase externa acuosa y el proceso de extracción-evaporación del solvente influyen de forma significativa en el aspecto de las MP obtenidas. Todas las MP presentaron un tamaño adecuado para su administración parenteral. Con 3 polímeros de los 7 estudiados se logra obtener MP con una carga adecuada para una administración cómoda de una dosis semanal de fármaco hidrosoluble. / The present study evaluated whether Biopolymers are valid for microparticles by double emulsion method (A1/O/A2) - evaporation of the solvent, specific methods for the microencapsulation of water-soluble drugs. The ability of each to obtain microparticles were evaluated through the appearance of microparticles (MP) and efficiency of the process. We performed an optimization of the method used in the development of MP, assessing the possible influence of formulation and technological factors in the appearance and size of the MP. With the optimized method developed biodegradable microparticles containing a water-soluble drug, capable of controlling the release of drug for at least a week and can be administered via parenteral injection. The microparticles obtained were characterized by determining the appearance and size, processor performance, amount of drug encapsulation (load) and transfer in vitro test. In general, all employees can get Biopolymers MP. The appearance and performance of the process of encapsulation varies with the polymer used. The concentration of surfactant in the external aqueous phase and the process of extraction-evaporation of the solvent significantly affect the appearance of MP obtained. All MP presented a size suitable for parenteral administration. With 3 of the polymers were studied 7 MP to obtain a load suitable for a comfortable administration of a weekly dose of water-soluble drug.

Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico / En este estudio se determinó la biodisponibilidad relativa para la bioequivalencia del producto similar Zeite® de Laboratorios Recalcine S.A., producto de prueba, con Glivec® fabricado por Laboratorios Novartis AG, producto de referencia; ambas formulaciones orales de Imatinib de 400 mg. Para este estudio doble ciego, cruzado y randomizado se seleccionaron 24 voluntarios sanos; de los cuales, 17 voluntarios finalizaron el estudio. Los niveles plasmáticos de Imatinib, después de la administración de una sola dosis, se determinaron esencialmente por la técnica HPLC descrita por Velpandian y colaboradores, 2004, modificada en el Laboratorio. Para este efecto la técnica fue validada de acuerdo a los parámetros siguientes: especificidad, exactitud, precisión y linealidad. Para evaluar la biodisponibilidad se compararon los siguientes parámetros farmacocinéticos de los productos Zeite® y Glivec®: área bajo la curva ABC (concentración plasmática versus tiempo) y concentración máxima (Cmáx). Los resultados de los parámetros farmacocinéticos fueron: ABC0→∞ 18,5154 ± 6,4942 y 20,8107 ± 6,1045 μg/h/mL; ABC0→24 12,9506 ± 4,4824 μg/h/mL y 14,6367 ± 3,6799 μg/h/mL; Cmáx 1215,12 ± 410,96 ηg/mL y 1189,42 ± 293,70 ηg/mL, para A y B, respectivamente. Todas estas diferencias resultaron ser estadísticamente no significativas, p>0.05. Los intervalos de confianza para el cuociente A/B fueron: ABC0→∞ 91,27 % a 99,40 %; ABC0→24, 89,31 % a 98,73 % y Cmáx 97,64 % a 102,03 %. El rango de confianza recomendado por la FDA es 80% a 125 % con una probabilidad de bioequivalencia del 100%. Todos los parámetros cinéticos para la bioequivalencia (Cmáx, ABC0→24, ABC0→∞) ensayados se encontraron dentro de este rango; por lo tanto, se concluye que Zeite® 400 mg, A (test), es un genérico bioequivalente e intercambiable con Glivec® 400 mg, B (referencia). / This study determined the relative bioavailability to demonstrate the bioequivalence of the similar product Zeite® of Laboratories Recalcine S.A., test product, and Glivec® of Laboratories Novartis AG, reference product. For this double blind, crossed and randomizaded study which include 24 healthy volunteers, which received one dose of 400 mg Imatinib. The Imatinib plasmatic levels, was determinated essentially for the HPLC technique described by Velpandian et al., 2004. This technique was validated respect to its specificity, accuracy, precision and linearity. The pharmacokinetics parameters compared were: area under the curve AUC, (plasmatic concentration vs time) and maximum concentrations (Cmax). The results of the pharmacokinetics parameters of samples A and B were: AUC0→∞ 18,5154 ± 6,4942 y 20,8107 ± 6,1045 μg/h/mL; AUC0→24 12,9506 ± 4,4824 μg/h/mL y 14,6367 ± 3,6799 μg/h/mL; Cmáx 1215,12 ± 410,96 ηg/mL and 1189,42 ± 293,70 ηg/mL, respectively. Significant differences between the kinetic parameters values of both products, p>0.05 were not observed. The confidence intervals for the rate A/B were: AUC0→∞ 91,27 % to 99,40 %; AUC0→24, 89,31 % to 98,73 % and Cmáx 97,64 % to 102,03 %. The range recommended by FDA is 80 % to 125 % with a bioequivalence probability of 100 %. All the kinetic parameters for the bioequivalence (Cmáx, AUC0→24, AUC0→∞) were included in this range; therefore, Zeite® 400 mg, (A test), is a generic product bioequivalent and interchangeable with Glivec®, (B reference)

Unidad de Práctica Prolongada para optar al título de Químico Farmacéutico / La mujer constituye un rol fundamental en la sociedad, y cada vez se hace más partícipe de ésta. Estamos en un momento importante en lo que es el fortalecimiento de la mujer en todos los aspectos. En el ámbito de la industria cosmética, las mujeres representan un 68% del total del mercado, de manera que es imperante y necesaria la realización de líneas de productos enfocadas en las mujeres y sus necesidades. A partir de las tendencias del mercado, se desarrolló una línea de productos cosméticos llamada “Dharma Woman”. La cual tenía como propósito ayudar a mejorar la calidad de vida de las mujeres modernas, desarrollando productos fáciles de usar, útiles y de acción inmediata, de manera de facilitar la vida de las mujeres, aliviando la presión y el estrés diario. Para ello, se utilizaron distintos activos cosméticos y materias primas obtenidas de Vantage Specialty Chemicals S.A y de sus representadas. La metodología de trabajo consistió en realizar una revisión bibliográfica de los activos cosméticos de Vantage Specialty Chemicals y de las representadas, posteriormente, se buscaron fórmulas bases en el Formulario de Vantage Chile y de sus laboratorios extranjeros, las cuales tuvieran utilidad para el desarrollo de la línea, luego se realizaron las modificaciones necesarias para conseguir los productos finales con las características deseadas. Paralelamente se realizaron pruebas de estabilidad a las fórmulas fabricadas. Se evaluaron los productos finales en voluntarios. Una vez aprobados los prototipos de fórmula final de todos los productos de la línea, pasaron a formar parte del formulario de Vantage Chile y por lo tanto, a ser opción de formulaciones a desarrollar por los clientes de Vantage Chile S.A. En este trabajo se presentarán las etapas de desarrollo del proyecto que consisten en definir materiales y métodos para la fabricación de las fórmulas, las diferentes modificaciones que se realizaron para llegar a los prototipos finales, los comentarios y conclusiones del proyecto

Unidad de Práctica Prolongada para optar al título de Químico Farmacéutico / La revisión de ampollas es un proceso crítico, debido a que defectos en éstas merman la calidad del producto, por lo tanto, es un proceso que debe ser correctamente validado cumpliendo con las buenas prácticas de manufactura (BPM). Este trabajo consistió en validar el proceso de revisión de ampollas de 1 y 2 mL utilizando la máquina revisadora automática (AIM) marca EISAI modelo 821, ubicada en el área de producción de Laboratorios Sanderson S.A. perteneciente a Fresenius-Kabi Chile. Se escogieron siete productos con gran demanda de producción los cuales fueron: tramadol HCl, epinefrina, morfina, fentanilo, atropina sulfato, clorfenamina y metamizol sódico. Se obtuvieron resultados diversos para cada uno de los productos, sin embargo, cada una de las pruebas de validación resulto aprobada por las áreas implicadas. En conclusión, se lograron validar los siete productos obteniéndose los parámetros óptimos para una revisión confiable en la máquina. Luego se redactaron informes de validación con los resultados obtenidos para cada uno de éstos, los cuales fueron archivados en el área de validaciones y registrados en el área de aseguramiento de la calidad

En el presente trabajo se evaluó si los Biopolímeros son válidos para obtener micropartículas por el método de la doble emulsión (A1/O/A2)- evaporación del solvente, método específico para la microencapsulación de fármacos hidrosolubles. La capacidad de cada uno de ellos para obtener micropartículas se evalúa a través del aspecto de las micropartículas (MP) y del rendimiento del proceso. Se realizó una optimización del método empleado en la elaboración de las MP, evaluando la posible influencia de factores tecnológicos y de formulación en el aspecto y tamaño de las MP. Con el método optimizado se elaboran micropartículas biodegradables conteniendo un fármaco hidrosoluble, capaces de controlar la liberación de fármaco durante al menos una semana y que se puedan administrar por vía parenteral mediante inyección subcutánea. Las micropartículas obtenidas fueron caracterizadas mediante la determinación del aspecto y tamaño, rendimiento del proceso, cantidad de fármaco encapsulado (carga) y ensayo de cesión in vitro. En general, con todos los Biopolímeros empleados se pueden obtener MP. El aspecto y rendimiento del proceso de encapsulación varía según el material polimérico empleado. La concentración de tensioactivo en la fase externa acuosa y el proceso de extracción-evaporación del solvente influyen de forma significativa en el aspecto de las MP obtenidas. Todas las MP presentaron un tamaño adecuado para su administración parenteral. Con 3 polímeros de los 7 estudiados se logra obtener MP con una carga adecuada para una administración cómoda de una dosis semanal de fármaco hidrosoluble. / The present study evaluated whether Biopolymers are valid for microparticles by double emulsion method (A1/O/A2) - evaporation of the solvent, specific methods for the microencapsulation of water-soluble drugs. The ability of each to obtain microparticles were evaluated through the appearance of microparticles (MP) and efficiency of the process. We performed an optimization of the method used in the development of MP, assessing the possible influence of formulation and technological factors in the appearance and size of the MP. With the optimized method developed biodegradable microparticles containing a water-soluble drug, capable of controlling the release of drug for at least a week and can be administered via parenteral injection. The microparticles obtained were characterized by determining the appearance and size, processor performance, amount of drug encapsulation (load) and transfer in vitro test. In general, all employees can get Biopolymers MP. The appearance and performance of the process of encapsulation varies with the polymer used. The concentration of surfactant in the external aqueous phase and the process of extraction-evaporation of the solvent significantly affect the appearance of MP obtained. All MP presented a size suitable for parenteral administration. With 3 of the polymers were studied 7 MP to obtain a load suitable for a comfortable administration of a weekly dose of water-soluble drug.

La presente Memoria se orientó al estudio y caracterización electro-analítica de una serie de derivados N-(4-R-benzoil)-2-(2-nitrofenil)-1-H-benzimidazoles como sustratos de interés biológico. Los compuestos estudiados fueron sintetizados a partir de 2-(o-nitrofenil)-benzimidazol, generado por condensación entre 1,2-diamino-benceno y 2-nitrobenzaldehído. Posterior reacción del benzimidazol con una serie de cloruros de aroílo, generó la serie de cuatro N-(4-R-benzoil)-2-(2-nitrofenil)-1-H-benzimidazoles en buen rendimiento (R = NO2, Cl, F), con la excepción del producto denominado PMNB (R = OCH3), que obtuvo un rendimiento promedio de un 5%. Los estudios analíticos posteriormente a la síntesis, fueron desarrollados para los compuestos denominados PNB (R= NO2) y PFNB (R= F) y correspondieron al desarrollo y la puesta punto de metodologías analíticas reproducibles y selectivas, y su posterior aplicación en la caracterización de éstos. Dichos estudios se llevaron a cabo usando las técnicas de polarografía de pulso diferencial (PPD), polarografía tast (PTAST), espectrofotometría UV-Vis y cromatografía líquida de alta eficiencia (HPLC). En una primera etapa se llevó a cabo el estudio de influencia del pH por PPD y PTAST, el que por razones de estabilidad fue realizado en un rango de pH entre 2,0 hasta 8,2 para ambos compuestos. En este rango de pH, PFNB y PNB exhibieron dos y tres señales de reducción respectivamente: una señal principal (dos en el caso de PNB) debida a la reducción del grupo nitro y una secundaria, probablemente correspondiente al enlace azometino presente en el anillo benzimidazólico. Ambas señales son dependientes de pH, desplazándose hacia potenciales más negativos mientras más alcalino es el pH. En una segunda etapa se desarrollaron tres metodologías analíticas para la cuantificación de los compuestos en estudio (PPD, HPLC y espectrofotometría UV-Vis), las cuales exhibieron valores adecuados de reproducibilidad (CV< 4,5%) y repetibilidad (CV< 4%), presentando linealidad en un amplio rango de concentración (4,0×10-6 M a 1,0×10-4 M) para ambos compuestos. Por espectrofometría UV-Vis se determinaron las constantes de acidez para cada compuesto, debidas al nitrógeno ubicado en la posición 3 del anillo imidazólico, en ambos casos. Los valores de pKa determinados fueron de 4,79 ± 0,06 para PNB y 4,86 ± 0,06 para PFNB. Utilizando la técnica de HPLC se determinaron los coeficientes de partición respectivos, presentando valores de log P de 2,77 para PNB y de 3,18 para PFNB. Además, por medio de la técnica de PPD se llevó a cabo un estudio preliminar de estabilidad para PNB a pH 3,0 y a temperatura ambiente, observándose que el decaimiento se ajusta a una cinética de seudo orden cero (k= 1,9571×10-7 M/min), con una vida media de alrededor de 4 horas para una concentración inicial de 1×10-4 M.

Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico / En esta tesis se estudió el efecto que tendrían la βCD y la 2,6-DMβCD sobre la solubilidad de un nuevo nitroderivado antichagásico, el 1-(2-(dimetilamino)etil)-3-metoxi-5- nitro-1H-indazol. Además se propuso la estructura tridimensional que adopta el 5-nitroindazol al interior de la cavidad de las diferentes CDs. Por medio de la metodología de variación continua y de solubilidad de fase, se encontró que ambas CDs generan compuestos de inclusión con una estequiometría de 1:1. Las constantes de asociación, Ka, encontradas fueron 186,5 M-1 y 3687,8 M-1 para la βCD y la DMβCD respectivamente. Se observó que 10 mM de βCD aumenta al doble la solubilidad del 5- NI; mientras que la DMβCD, a la misma concentración, aumenta seis veces la solubilidad del compuesto. El espectro ROESY del 5-NI libre permitió determinar la geometría que adopta el compuesto en solución acuosa. Se observó que el protón 7 del anillo aromático establece una interacción con los protones de la cadena alifática lateral, 1’, 2’ y 4’. Esto significaría que en solución, la cadena se encuentra plegada orientándose hacia la región aromática. Estos espectros también permiten establecer cómo es la inclusión del 5-NI al interior de las CDs. En el caso del complejo entre el 5-NI y βCD, el espectro ROESY indica que existen interacciones entre los protones aromáticos, 4, 6 y 7 del 5-NI y los protones del interior de la cavidad de la CD. Junto con esto se encontró que los protones que forman parte de la cadena alifática, 2’ y 4’, se desplazan cuando se encuentran formando el complejo de inclusión, lo que significaría que también interactúan con el interior de la cavidad. Lo anterior sugiere que el compuesto se incluye en la cavidad de la CD casi completamente. Por otro lado, también se observan interacciones entre el protón 7 del anillo aromático del 5-NI y los protones de la cadena alifática, indicando que ésta se encuentra plegada hacia la región aromática, de la misma forma que el 5-NI libre en solución. El complejo entre el 5-NI y la DMβCD, presenta una geometría de inclusión distinta, ya que las interacciones de la región aromática del 5-NI y los protones de la cavidad de la CD, indican que la orientación del 5-NI deja el núcleo bencénico hacia la abertura más ancha, mientras que el núcleo pirazólico, del indazol, hacia la abertura de diámetro menor. Además los desplazamientos de las señales de los protones de la cadena alifática, indican que se encuentra completamente incluida en la CD; sin embargo, se puede decir que la cadena se encuentra menos plegada en este complejo, pues no se observan interacciones con el protón 7 del 5-NI / In this thesis we studied the impact of the βCD and 2,6-DMβCD on the solubility of a new antichagasic nitroderivative, 1-(2-(dimethylamino) ethyl) -3-metoxi-5-nitro-1H-indazol . In addition, we proposed the three-dimensional structure that adopts 5-nitroindazol inside the cavity of different CDs. With the continuous variation and phase solubility methodologies, we found that both generate inclusion complexes with the different CDs. The stoichiometry was 1:1, and the asosiation constants, Ka, was 186.5 M-1 and 3687.8 M-1, for both βCD and DMβCD respectively. The geometry of the 5-NI derivative in aqueous solution, was determined by 2DROESY spectra. The aliphatic amino chain is folded and interacts with the aromatic H-7. The 2D-ROESY spectrum of the complex of 5-NI inside the CD, indicates that there are interactions between the aromatic protons, 4, 6 and 7 of 5-NI and protons inside the cavity of the CD. Besides the protons that are part of the aliphatic chain, 2' and 4’, they shift to a high filed when they are forming the inclusion complex. This suggests, that the compound is included in the cavity of the CD almost completely. On the other hand, there are certain interactions between the proton 7 of the aromatic ring of 5-NI and protons in the aliphatic chain, indicating that it is folded toward the aromatic region in the same way that 5-NI free solution . Whereas the complex between 5-NI and DMβCD, shows a different geometry of inclusion. Interactions of aromatic protons of the 5-NI with the CD, show that the orientation of 5-NI includes benzenic core towards the secondary rim, while the pirazolic core, is near the primary rim.

Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico

Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico

Unidad de práctica para optar al título de Químico Farmacéutico / Autor no autoriza el acceso a texto completo de su documento / La industria farmacéutica para cumplir con la legislación chilena entregando productos que aseguren calidad y además implementando dentro de sus funciones el estudio de la bioequivalencia de los productos que comercializan, debe incorporar el análisis de la validación de procesos de producción dentro de sus registros. Este estudio requiere de tiempo y preocupación por parte de los laboratorios, en este caso el Libratorio Instituto Bioquímico Beta S.A. para mantener toda la documentación en orden, cumplir con normas como GMP y también con sus clientes, entregando productos que certifiquen su calidad aumentando así su prestigio dentro del área de industria farmacéutica. El objetivo de este trabajo fue el desarrollar el estudio la validación concurrente del proceso de fabricación de un medicamento que posee como principio activo Lamotrigina de 100 mg, estudiando su fabricación desde la etapa de fraccionamiento hasta su blisteado. En el proceso de estudio de la validación se analizaron dos lotes de fabricación, realizar el estudio estadísticos de los datos obtenidos y compararlos para concluir finalmente si es un proceso que puede declararse validado o no. El cálculo estadístico utilizado para comprobar similitud entre los lotes de producto de acuerdo a la Nota Técnica N°4 “Guiamiento en el análisis estadístico de datos obtenidos en la validación de procesos productivos, Versión 03, consta principalmente de capacidad de procesos (Cp y Cpk), normalidad de los datos, test de ANOVA y Barlett. De los resultados obtenidos se obtuvo que los procesos de fabricación de ambos lotes son bastantes similares entre sí pero no puede considerarse este trabajo como una validación tal ya que es necesario un tercer lote de estudio para obtener resultados estadísticos concluyentes; si puede utilizarse para validar el producto en un futuro porque el método de fabricación no posee desviaciones críticas que afecten la calidad del producto final