Memoria para optar al título de Químico / Este estudio fue desarrollado para investigar los mecanismos de reducción y reactividad de compuestos derivados de 5-nitroindazol, los cuales podrían tener actividad antitripanocida a través de un análisis de capacidad antioxidante por medio de la técnica de fluorescencia ORAC-FL y un estudio cinético UV-Vis, además de un estudio electroquímico. La formación del anión radical nitro fue estudiada por medio de voltametría cíclica, a través del cual se propuso un mecanismo de reducción común para todos los compuestos en estudio; una reducción monoelectrónica, seguido de una reacción ácido base y finalmente una segunda reducción monoelectrónica. Este mecanismo es debido a que estos compuestos poseen un hidrógeno lábil en sus estructuras. Para determinar la reactividad del hidrógeno lábil presente, se realizó un estudio de la capacidad antioxidante, a través del estudio ORAC-FL el cual determinó que el hidrogeno lábil presente en las estructuras de los compuestos estudiados es donado al radical libre AAPH en razón 1:1, por lo tanto se comprueba la labilidad de este hidrógeno. Por otra parte, se realizó el estudio de reactividad a través de la determinación de las constantes cinéticas de reacción por medio de la espectroscopia UV-Vis. En este estudio se pudo ver que la reacción de donación del hidrogeno lábil de los compuestos estudiados al radical DPPH es lenta, ya que se mostraron valores bajos de constantes de velocidad. / This study was undertaken to investigate the reduction mechanism and the reactivity of nitroindazole derivates, wich have antitrypanosida activity through a free radical-scavenging analysis by ORAC-FL assay and an UV-Vis kinetic study, moreover an electrochemical study. The nitro radical´s species formation was studied by cyclic voltametric, through which a common reduction mechanism was proposed; a monoelectronic reduction, followed by an acid-base equilibrium and finally a second monoelectronic reduction. The mechanism by which these compounds possess labile hydrogen in it structures. The antioxidant capacity of these compounds was determinate by the oxygen radical absorbing capacity assay using fluorescein (ORAC-FL), it showed that the labile proton present in this structures is given to the free radical AAPH in rate 1:1 therefore it is found the lability of this hydrogen. On the other hand, the reactivity of the nitroindazole derivates was studied through a kinetic study, by this assay were obtained the rate constants of the reduction reaction of DPPH radical for the antioxidant, it were obtained under pseudo-first-order conditions, lo which is studied by UV-Vis. The experimental results showed that the labile donation reaction of the hydrogen of the compounds studied the DPPH radical are slow, as it showed low rate constants.

Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico / En esta tesis se estudió el efecto que tendrían la βCD y la 2,6-DMβCD sobre la solubilidad de un nuevo nitroderivado antichagásico, el 1-(2-(dimetilamino)etil)-3-metoxi-5- nitro-1H-indazol. Además se propuso la estructura tridimensional que adopta el 5-nitroindazol al interior de la cavidad de las diferentes CDs. Por medio de la metodología de variación continua y de solubilidad de fase, se encontró que ambas CDs generan compuestos de inclusión con una estequiometría de 1:1. Las constantes de asociación, Ka, encontradas fueron 186,5 M-1 y 3687,8 M-1 para la βCD y la DMβCD respectivamente. Se observó que 10 mM de βCD aumenta al doble la solubilidad del 5- NI; mientras que la DMβCD, a la misma concentración, aumenta seis veces la solubilidad del compuesto. El espectro ROESY del 5-NI libre permitió determinar la geometría que adopta el compuesto en solución acuosa. Se observó que el protón 7 del anillo aromático establece una interacción con los protones de la cadena alifática lateral, 1’, 2’ y 4’. Esto significaría que en solución, la cadena se encuentra plegada orientándose hacia la región aromática. Estos espectros también permiten establecer cómo es la inclusión del 5-NI al interior de las CDs. En el caso del complejo entre el 5-NI y βCD, el espectro ROESY indica que existen interacciones entre los protones aromáticos, 4, 6 y 7 del 5-NI y los protones del interior de la cavidad de la CD. Junto con esto se encontró que los protones que forman parte de la cadena alifática, 2’ y 4’, se desplazan cuando se encuentran formando el complejo de inclusión, lo que significaría que también interactúan con el interior de la cavidad. Lo anterior sugiere que el compuesto se incluye en la cavidad de la CD casi completamente. Por otro lado, también se observan interacciones entre el protón 7 del anillo aromático del 5-NI y los protones de la cadena alifática, indicando que ésta se encuentra plegada hacia la región aromática, de la misma forma que el 5-NI libre en solución. El complejo entre el 5-NI y la DMβCD, presenta una geometría de inclusión distinta, ya que las interacciones de la región aromática del 5-NI y los protones de la cavidad de la CD, indican que la orientación del 5-NI deja el núcleo bencénico hacia la abertura más ancha, mientras que el núcleo pirazólico, del indazol, hacia la abertura de diámetro menor. Además los desplazamientos de las señales de los protones de la cadena alifática, indican que se encuentra completamente incluida en la CD; sin embargo, se puede decir que la cadena se encuentra menos plegada en este complejo, pues no se observan interacciones con el protón 7 del 5-NI / In this thesis we studied the impact of the βCD and 2,6-DMβCD on the solubility of a new antichagasic nitroderivative, 1-(2-(dimethylamino) ethyl) -3-metoxi-5-nitro-1H-indazol . In addition, we proposed the three-dimensional structure that adopts 5-nitroindazol inside the cavity of different CDs. With the continuous variation and phase solubility methodologies, we found that both generate inclusion complexes with the different CDs. The stoichiometry was 1:1, and the asosiation constants, Ka, was 186.5 M-1 and 3687.8 M-1, for both βCD and DMβCD respectively. The geometry of the 5-NI derivative in aqueous solution, was determined by 2DROESY spectra. The aliphatic amino chain is folded and interacts with the aromatic H-7. The 2D-ROESY spectrum of the complex of 5-NI inside the CD, indicates that there are interactions between the aromatic protons, 4, 6 and 7 of 5-NI and protons inside the cavity of the CD. Besides the protons that are part of the aliphatic chain, 2' and 4’, they shift to a high filed when they are forming the inclusion complex. This suggests, that the compound is included in the cavity of the CD almost completely. On the other hand, there are certain interactions between the proton 7 of the aromatic ring of 5-NI and protons in the aliphatic chain, indicating that it is folded toward the aromatic region in the same way that 5-NI free solution . Whereas the complex between 5-NI and DMβCD, shows a different geometry of inclusion. Interactions of aromatic protons of the 5-NI with the CD, show that the orientation of 5-NI includes benzenic core towards the secondary rim, while the pirazolic core, is near the primary rim.

Este estudio fue desarrollado para investigar los mecanismos de reducción y reactividad de una nueva familia 5-Nitroindazoles. Estos compuestos poseen actividad radicalaria a partir de su grupo nitro, razón por la cual son candidatos a presentar una posible actividad tripanocida. Para evaluar esta capacidad tripanocida se recurrió a técnicas voltamperometricas y espectroscópicas además de un estudio biológico de toxicidad sobre parásitos. La formación del anión radical nitro fue estudiada por medio de voltametría cíclica, donde se determinó un mecanismo electrónico simple caracterizado por un par redox único dando como resultado una reacción cuasireversible. Además a través de la misma técnica se evaluó el efecto de un antioxidante natural, como es glutatión, sobre la generación radicalaria. También se utilizó la espectroscopía de espín electrónica para caracterizar los radicales generados, donde se determinó un patrón hiperfino común para toda la serie de compuestos. Por último se recurrió a un estudio biológico de toxicidad realizado en células murinas y parásitos epimastigotes, mostrando variados resultados en la serie, por lo que se recurrió a una fase exploratoria para determinar aquellos que poseían mayores facultades como agentes tripanocidas.

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L’accès à de nouveaux composés hétérocycliques originaux biologiquement actifs nécessite la mise au point de nouvelles méthodes de synthèse rapides et efficaces. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés à la réactivité des indazoles. Dans la première partie, nous avons étudié la sélectivité des couplages de type Suzuki, pour fonctionnaliser la position 3 d’indazoles possédant la fonction NH libre. Par la suite, un nouveau procédé d’(hétéro)arylation direct pallado-catalysé régiosélectif a été mis à profit pour synthétiser des indazoles fonctionnalisés tant sur la position 3 que sur le sommet 7. Nous avons ensuite montré la possibilité d’accéder à des entités disubstituées indazoliques en une seule étape, via une procédure "one-pot". Afin d’accroître la diversité autour du noyau indazole, nous avons mis au point une réaction d’alcénylation oxydative pallado-catalysée, des (2H)- et (1H)-indazoles sur les sommets C-3 et C-7. Pour exemplifier cette méthodologie, nous avons développé une synthèse en trois étapes du Gamendazole, composé actuellement en phase clinique pour la contraception masculine et ce, en utilisant l’alcénylation directe en C3 d’(1H)-indazoles convenablement fonctionnalisés. Le dernier volet de ce mémoire a été consacré à la préparation de composés à structure indazolique contenant une fonction sulfonamide afin de générer des librairies de dérivés substitués par un tel motif, dans le but de les tester biologiquement dans le domaine des anticancéreux. / Access to new biologically active compounds requires the development of new rapid and efficient methods for the synthesis of original heterocyclic scaffolds. In this context, we decided to focus particularly on the reactivity of indazoles. First, we studied the selectivity of Suzuki cross-coupling reaction to functionalize position 3 of the indazole with the free NH function. Indeed, we have described the first example of the direct and regioselective palladium-catalyzed (hetero)arylation of indazoles, the reaction may be induced to occur at either in position 3 and 7. We then showed the possibility of "one-pot" synthesis of disubstituted indazolic entities. Moreover, in order to increase diversity around the indazole scaffold, we developed a direct and regioselective alkenylation of (2H)- and (1H)-indazoles by oxidative palladium catalyzed at the C-3 and C-7, then we envisaged a three staps synthesis of Gamendazole, molecule currently in clinical phase for male contraception, by using the direct alkenylation at C3 of the suitably functionalized (1H)-indazoles. The last part of this report was dedicated to the preparation of indazoles containing a sulphonamide function, with the aim of biological testing them as potentially anti-cancer candidates.

Dissertation (Ph.D. )--University of South Florida, 2006. / Includes vita. Includes bibliographical references. Also available online.