Esta tesis es una contribución a la divulgación del paradigma Dr. Angel Maldonado, en el campo docente, gremial e industrial. En el aspecto docente, nadie más autorizado que el Dr. Juan de Dios Guevara, que colaboró con él, por más de veinte años, para detallar su polifacética actividad, como lo expuso en su discurso del 30 de enero de 1997, con motivo del 42 Aniversario de su desaparición, calificándolo de "Maestro sabio de alta gravitación en el ambiente científico profesional, investigador profundo y perseverante"; se distinguió por la claridad de su exposición, la profundidad de sus conceptos e iniciador de la enseñanza de la materia médica en el Perú. Contribuyó a dar a conocer el folklore medicinal del Perú, con el DR. Angel Maldonado, se inicia en la Universidad el estudio químico de la flora peruana. Así también, en lo referente al aspecto gremial estuvo orgulloso de su profesión farmacéutica tratando de elevarla al más alto nivel de consideración, ante otras profesiones y ante la sociedad. Fue defensor de la profesión farmacéutica y es por eso que colaboró con la creación de la Facultad de Farmacia y Bioquímica, apoyó en la construcción del local de la Federación Nacional de Químicos Farmacéuticos. A nivel castrense, abrió el escalafón del Ejército para la profesión farmacéutica. En el aspecto industrial, fue propulsor de la Industria Farmacéutica Nacional, sobre bases científicas, poniendo de manifiesto sus excepcionales condiciones para la organización industrial de esta rama de la Farmacia. Fundó, con la colaboración de su hermano Eduardo, también farmacéutico, los laboratorios Maldonado iniciándose así la Industria Farmacéutica Peruana; contribuyendo a la salud del pueblo en los momentos más difíciles por las que pasaba la salud de la población, por la falta de medicinas, como consecuencia de la Segunda Guerra Mundial. El Dr. Angel Maldonado, dejó para la posterioridad el museo más completo de las Ciencias Médicas. / In this thesis we try to show the big contribution of Dr. Angel Maldonado’s paradigm, in the educational field gremial and industrial. In the educational aspect, no body more suitable then Dr. Juan de Dios Guevara, who collaborate with him, during twenty years for detail his polifacetic activity, like a he expose in his speech in January 30th of 1997, in a 42º Anniversary of his disappearance qualified him like “wise master with high gravitation in the scientist environment, perseverance and profound investigator”. He distinguished for the clarity of his exposition, the deep of his concepts and for be the beginner of the education of Peruvian Medical folklore, with him beginning to university of chemistry study to the Peruvian flora. Like this, in the gremial aspect, he was so proud of his pharmacist profession, trying to elevate it to the most highest level of consideration before other professions and to the society. He was the defender of the pharmacist profession and his the reason why he collaborate with the creation of the pharmacist faculty, collaborating with the construction of the Pharmaceutics National Federation and in the military level, he opened the roster of the army for the pharmacist profession. He impulse the formation of different scientist institution like the chemistry society. In the industry aspect, he impulse the pharmaceutics industry above scientifist base, he manifested his exceptional condition for the industry organization, in this areas. He founded with the collaboration of his brother Eduardo, pharmacist too, the Maldonado’s Laboratory, beginning like this to Peruvian pharmaceutical industry. Contribute to the people’s health in the most difficult moment of consequence to the second world war. The Dr. Angel Maldonado leave for the posteriori the most complete museum of the medic science. / Tesis

Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico / Ugni molinae Turcz. de nombre común murtilla, es una especie endémica de la zona comprendida entre la VII y la X Región de Chile, donde crece especialmente en la Cordillera de la Costa y en la Precordillera, en terrenos de pobre nutrición, poco aptos para el cultivo de otras especies. De su planta se aprovecha el fruto, el cual es comestible. Las hojas de murtilla fueron usadas por los pueblos primigenios para curar heridas y mejorar la piel deteriorada. En los estudios que se realizaron sobre las hojas de esta planta, se demostró que estas propiedades farmacológicas se deben a la presencia de triterpenos y de flavonoides. Entre los triterpenos figura el ácido asiático, el ácido corosólico, y el ácido alfitólico. Las acciones farmacológicas demostradas abarcan efectos analgésicos, antiinflamatorios, antimicrobianos y cicatrizantes. Se evaluaron el ácido alfitólico y el ácido corosólico en pruebas microbiológicas, en donde se comprobó la actividad inhibitoria en el crecimiento de Escherichia coli y Bacillus subtilis por el primero, e inhibición de Klebsiella pneumoniae por el segundo. Basándose en estos postulados demostrados, se desarrollaron varias formulaciones dermatológicas en base a un extracto acetato de etilo, estandarizado químicamente en ácido asiático y ácido corosólico, de las cuales se eligieron dos formulaciones que tienen buenas propiedades de estabilidad físicas. Estas formulaciones se ensayaron invivo en un estudio de inflamación aguda en orejas de ratón, dando resultados satisfactorios. Estas mismas formulaciones se ensayaron en piel de conejo, en donde se comprobó que las formulaciones dermatológicas no son irritantes para la piel

Unidad de Práctica Prolongada para optar al título de Químico Farmacéutico / La práctica prolongada realizada en un laboratorio farmacéutico nacional, corresponde al diseño e implementación de un Sistema de Farmacovigilancia local acorde a las exigencias y objetivos del Programa Nacional de Farmacovigilancia perteneciente a la Agencia Nacional de Medicamentos. Para el diseño del Sistema de Farmacovigilancia, la base fue el marco legal nacional, considerando a la vez manuales, procedimientos y otros documentos visados por entidades regulatorias nacionales e internacionales. La implementación del Sistema de Farmacovigilancia requirió la elaboración de un Procedimiento Operativo Estándar, el cual detalla cómo actuar ante un reporte de sospecha de reacción adversa a medicamentos; el envío de documentación a la autoridad sanitaria y la forma de llevar a cabo evaluaciones periódicas del balance riesgo-beneficio de los productos farmacéuticos a través de revisiones sistemáticas en bases de datos y solicitud de información. Para el funcionamiento apropiado del Sistema de Farmacovigilancia local, fue necesario fortalecer la comunicación con los usuarios de los medicamentos, distribuidores y con la autoridad sanitaria. Se implementó un formulario online destinado a facilitar la recopilación de informes de sospechas de reacciones adversas, se incorporó el laboratorio en el Sistema de Notificación en línea que maneja la autoridad sanitaria y se capacitó al personal del laboratorio. Como resultado de este trabajo, se logra implementar en Laboratorio Valma S.A. un Sistema de Farmacovigilancia que se sustente en el tiempo

En esta Memoria se informa el estudio de la interacción en solución de nuevas moléculas benzimidazólicas, 2-(o-nitrofenil)-benzimidazol (NB) y N-benzoil-2-(onitrofenil)-benzimidazol (BNB) con ADN. Para esto, se trabajó con moléculas de ADN de simple hebra (ssADN) y doble hebra (dsADN). Mediante voltamperometría de pulso diferencial sobre un electrodo de carbono vítreo se obtuvo una señal analítica para NB y BNB correspondiente a la reducción del grupo nitro presente en cada una de las estructuras estudiadas. Ambos compuestos presentaron una disminución en la intensidad de corriente en presencia de ambos tipos de ADN. Se determinó que cada molécula de ADN, ssADN o dsADN, une un mayor número de moléculas de NB que de BNB y que la constante de equilibrio del complejo formado también es mayor para el caso de NB. Al estudiar el efecto de la fuerza iónica sobre el mecanismo de interacción se pudo determinar que los compuestos interaccionan en forma electrostática con ambos tipos de ADN y que no existe una reactividad preferencial por alguna de las estructura nucléicas estudiadas. Mediante espectroscopía UV-Vis, se observó que los espectros de absorción de ambos compuestos presentan variaciones tanto en la intensidad como en el máximo de absorción en presencia de diferentes concentraciones (50 – 250 ppm) de ADN, confirmando la interacción entre las moléculas. Por otro lado, se estudió la interacción de los nitrocompuestos con ADN mediante biosensores electroquímicos. Para ello, se modificaron electrodos de carbono vítreo con nanotubos de carbono dispersos en una solución de quitosano, sobre los cuales se adsorbió finalmente dsADN (CV/CNT/ADN). La señal analítica de seguimiento fue la señal electroquímica de reducción de cada nitrocompuesto adsorbido sobre el biosensor, determinándose un tiempo óptimo de acumulación de 10 minutos. Bajo estas condiciones la respuesta del biosensor fue lineal con la concentración de nitrocompuesto en un rango de 20 a 80 µM. Finalmente al generar el biosensor con diferentes concentraciones de dsADN (20-100 ppm), se observó una rápida saturación de la superficie del electrodo para ambos compuestos. En conclusión, estas moléculas son capaces de interactuar con el ADN, lo que abre la posibilidad de causar daño a estas estructuras como mecanismo de acción farmacológico.

Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico / Los fibroblastos y miofibroblastos cardiacos son elementos claves en el desarrollo del remodelado cardiaco después de un infarto agudo. Una regulación controlada del crecimiento de la población de fibroblastos y miofibroblastos es importante para una correcta cicatrización y mantención de la función cardiaca. Distintas evidencias muestran que los niveles de angiotensina II (Ang II) y del receptor de angiotensina II tipo 1 (AT1R) aumentan después del infarto agudo al miocardio. Por esto, falta saber que funciones pueden ser reguladas por Ang II en estas células post-infarto al miocardio cuando se sobre expresan dichos receptores. Nuestro modelo experimental consideró la sobre expresión del AT1R en miofibroblastos cardiacos de ratas neonatas (MCN) mediante el uso de adenovirus y determinar si Ang II modifica su comportamiento celular y la secreción de proteínas de la matriz extracelular (MEC). Nuestros resultados mostraron que Ang II aumentó la adhesión de las células a proteínas de matriz, como colágeno y fibronectina, y también produjo un aumento en la capacidad contráctil de MCN. Ang II no modificó la proliferación y migración celular, sin embargo, al sobre expresar el receptor AT1, observamos que Ang II disminuyó la viabilidad celular, la cual ocurrió luego de 48 h de transducción, afectando la migración, proliferación, contracción y adhesión celular. Por otra parte, Ang II estimuló la secreción de proteínas de matriz, colágeno tipo I y fibronectina, aumentando su expresión al sobre expresar el AT1R en MCN. Además se observó que Ang II disminuyó la actividad de metaloproteinasa-2 (MMP-2) en MCN que sobre expresan el receptor AT1, resultado que junto con el anterior nos indica que se favorece la deposición de proteínas de matriz, aumentando la secreción y disminuyendo su degradación. Los resultados obtenidos muestran que Ang II a través del AT1R regula en el miofibroblasto la secreción de proteínas de matriz, disminuyendo su degradación, promoviendo la adhesión a proteínas de la MEC y aumentando la contracción de MCN, todas funciones que apuntan a la reparación del tejido cardiaco después de un infarto / Cardiac fibroblasts and myofibroblasts are key elements of the development of cardiac remodeling after myocardial infarction. A tight regulation of fibroblast and myofibroblast growth is important to a correct wound healing and to maintain cardiac function. Several lines of evidence have showed an increase in angiotensin II (Ang II) and AT1R levels after myocardial infarction. Thus angiotensin II may play a pivotal role in the regulation of number and function of theses cells. Our experimental model considered over-expressing AT1R in neonatal rat cardiac myofibroblats (MCN) using adenovirus and to evaluate whether Ang II modifies cell behavior and extracellular matrix (ECM) proteins secretion. Our results show that the stimulation with Ang II increased the adhesion of the cells to ECM proteins, as collagen and fibronectin, and also produced an increase in MCN's contractile capacity. Ang II did not modify proliferation and cellular migration; nevertheless, in MCN over-expressing AT1R, we observe that Ang II diminished cellular viability, which happened after 48 h of transduction, affecting the migration, proliferation, contraction and cellular adhesion. On the other hand, Ang II promoted the secretion of ECM proteins, collagen type I and fibronectin, increasing their expression in MCN over-expressing the AT1R. In addition we observed that Ang II diminished the activity of metalloproteinase-2 (MMP-2) in MCN that over-express the AT1 receptor, and this together with the previous result, indicates that the deposition of ECM proteins is favored, increasing the secretion and diminishing their degradation. The obtained results demonstrate that the myofibroblast is a key piece in wound healing after myocardial injury, and that Ang II regulates great part of this process, via AT1 receptor, increasing the secretion of ECM proteins and diminishing their degradation, promoting the adhesion to ECM proteins and increasing MCN's contraction, all functions that point at the repair of the cardiac tissue after a heart attack

Hoy en Chile, existe un vacío legal frente a la reglamentación de los medicamentos homeopáticos, constituyendo una legislación deficiente, en comparación a los países desarrollados y también con algunos de nuestros vecinos, en especial Brasil y Colombia que nos llevan la delantera en el tema. Esta deficiencia se explica en virtud de dos razones principales: por una parte, existe un pequeño mercado farmacéutico homeopático y por otra, las escasas escuelas de homeopatía existentes en el país. Se refleja en el último tiempo, un incremento en el uso de algún método de homeoterapia por la población y en consecuencia; un mayor aumento en el uso de los medicamentos homeopáticos, lo que ha motivado una mayor preocupación por regular este tipo de medicamento. La mayoría de los medicamentos homeopáticos en el mundo se encuentran actualmente regulados a través de normas, que se han elaborado teniendo en cuenta las características de la homeopatía en función de tener reglas claras y precisas que permitan a la autoridad sanitaria controlar: la elaboración, importación, distribución, comercialización, dispensación y la prescripción de estos preparados, con el fin de otorgar a la población un medicamento de calidad, seguridad y eficacia. Por lo anteriormente expuesto, el objetivo de este trabajo es realizar una revisión exhaustiva de la normativa actual de Chile y de derecho comparado, y se plantea la creación de una propuesta de reglamentación acorde a los requerimientos del mercado actual.

Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico / Actualmente el interés por los principios activos de origen vegetal se ha incrementado debido, en parte, a la menor incidencia de efectos adversos atribuibles a estas terapias, en comparación con las tradicionales. El conocimiento sobre principios activos de origen vegetal se basa, por un lado, en el uso empírico de plantas originarias como agentes terapéuticos por los grupos étnicos y, por otro, en el estudio científico de los mismos, el que ha adquirido mayor relevancia. Entre los vegetales sometidos a estudios en el último tiempo, encontramos aquellos que contienen fitoestrógenos dentro de su composición. Estos compuestos presentan estructuras y propiedades físico-químicas similares a los estrógenos. Algunos de ellos provocan respuestas, tanto in vivo como in vitro, semejantes a las atribuidas a los estrógenos. Es sabido que durante el climaterio, los niveles de estrógenos endógenos disminuyen, lo que conlleva a la aparición de síntomas y signos propios de este período y que deterioran la calidad de vida de las mujeres, entre ellos la inestabilidad vasomotora y atrofia genitourinaria. Como tratamiento a estos síntomas propios del climaterio surgieron las terapias de reemplazo hormonal. Si bien es cierto, éstas mejoran la calidad de vida de las mujeres sometidas a ellas, llevan también implícito un aumento en el riesgo relativo de patologías relacionadas con la estimulación hormonal. Es así, como algunos autores describen un aumento en la incidencia de cáncer de mama y/o endometrio en pacientes sometidas a este tipo de tratamientos. Numerosos estudios poblacionales han asociado el consumo de dietas ricas en soya, vegetal que contiene altas cantidades de fitoestrógenos, a una menor prevalencia de cáncer de mama y otros procesos neoplásicos. El interés en los vegetales ricos en fitoestrógenos como alternativas terapéuticas, nos ha llevado a desarrollar la presente investigación, la que buscó comparar el efecto de tipo estrogénico de una planta nativa con propiedades medicinales empíricas, usada en desórdenes menstruales, con el efecto producido por el 17β-estradiol. Para esto se expuso a ratas pre-púberes a un extracto de esta planta y se observaron sus efectos, en tejidos uterinos. Las variables analizadas fueron la presencia de edema en estroma uterino (respuesta no-genómica) y la hipertrofia celular del miometrio (respuesta genómica). Concluimos que el extracto aumenta el edema en el estroma profundo producido por 17β-estradiol a las 6 horas post-exposición y que no hubo modificación en la respuesta hipertrófica celular en ninguno de los grupos expuestos a extracto vegetal. Además se realizó análisis cromatográfico del extracto, encontrándose ± 1 μg/mL de genistina, que estructuralmente representa a la glicosilación de genisteína. Nuestros resultados mostraron una disociación de dos diferentes respuestas de tipo estrogénicas, por efecto del extracto de planta nativa, lo que podría llegar a ser una herramienta útil en tratamientos en los cuales es necesario potenciar algunas respuestas a estrógenos sin activar aquellas que pueden desencadenar efectos deletéreos, como es el caso de procesos neoplásicos. Es necesario entonces ahondar en el conocimiento de los mecanismos fisiológicos y potencial farmacológico de estas plantas nativas como agentes terapéuticos.

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Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico / Gran relevancia durante las últimas décadas han tenido los productos derivados de vegetales, esto por su fácil acceso y los grandes beneficios para la población quealgunos tendrían. Dentro de este grupo de sustancias uno de los más destacados es elde los fitoestrógenos, compuestos que por sus características moleculares similares alos estrógenos endógenos inducen respuestas biológicas que imitan o modulan laactividad estrogénica. Sabido es que mujeres orientales consumen en su dieta grandes cantidades de soya, alimento con una alta concentración de fitoestrógenos, esto les proporciona menores complicaciones en el periodo de pre y post menopausia. Esta respuesta a los fitoestrógenos es de importancia si se considera que en la etapa posmenopáusica se necesita reemplazar el estradiol prácticamente ausente. De esta forma nace la inquietud de encontrar compuestos, como los fitoestrógenos, que puedan ser utilizados en las terapias de reemplazo hormonal, pero que no presenten los perjudiciales efectos secundarios que producen las terapias actuales. En base a esto, el presente estudio investigó la posible actividad fitoestrógenica de un extracto alcohólico vegetal nativo, para ello se consideró las potenciales respuestas estrogénicas genómicas (mitosis) y no genómicas (eosinofilia) del extracto en estudio en útero de rata pre-púber, estas fueron comparadas con las respuestas generadas por el 17 β-estradiol bajo las mismas condiciones. El extracto alcohólico vegetal generó un aumento en la eosinofilia uterina y una disminución de la mitosis uterina en miometrio circular, datos de interés que quedan expuestos para futuras investigaciones y proyecciones sobre los potenciales beneficios que pudiese desarrollar esta planta

Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico / Las 1,4-dihidropiridinas (DHPs) usadas en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, son antagonistas de canales de calcio y además son agentes antioxidantes. Estos fármacos, son metabolizados a través del sistema oxidativo del citocromo P450 localizado principalmente en el retículo endoplásmico hepático. Muchos fármacos lipofílicos generan estrés oxidativo al ser metabolizados por este sistema celular. Por lo tanto, las propiedades antioxidantes de las DHPs, podrían prevenir el estrés oxidativo asociado con la biotransformación hepática de fármacos. En este trabajo, se probó la capacidad antioxidante de varias nitro-fenil-DHPs sintéticas. Estos compuestos (I al IV) inhibieron la lipoperoxidación microsómica, la activación oxidativa de la UDPGT y la oxidación de los tioles microsómicos; todos estos fenómenos inducidos por el sistema generador de radicales libres del oxígeno, Fe3+/ascorbato. Asimismo, estos compuestos inhibieron el consumo de oxígeno inducido por el sistema Cu2+/ascorbato en ausencia de microsomas. Además, el compuesto III (2,6 – dimetil - 3,5 – dialcoxicarbonil – etil – 4 - (p - nitrofenil) - 1,4 – dihidropiridina) y el compuesto V (2,6 – dimetil - 3,5 – dialcoxicarbonil – metil – 4 - (p - nitrofenil) – N – etil - 1,4 - dihidropiridina) inhibieron la lipoperoxidación microsómica inducida por Nitrofurantoína y naftaleno en presencia de NADPH. El estrés oxidativo inducido sobre el retículo endoplásmico, puede alterar la biotransformación de fármacos, modificando así, sus concentraciones plasmáticas y sus efectos terapéuticos. Así la administración de fármacos antioxidantes, como las DHPs, en forma conjunta con fármacos que son activados por biotransformación podría prevenir el estrés oxidativo inducido in situ / 1,4-Dihydropyridine (DHP) used in the treatment of cardiovascular diseases, are calcium channel antagonists and also antioxidant agents. These drugs are metabolized through cytochrome P450 oxidative system, majority localized in the hepatic endoplasmic reticulum. Several lipophilic drugs generate oxidative stress to be metabolized by this cellular system. Thus, DHP antioxidant properties could prevent the oxidative stress associated with hepatic biotransformation of drugs. In this work, the antioxidant capacity of several synthetic nitro-phenyl-DHPs was tested. These compounds (I–IV) inhibited the microsomal lipid peroxidation, UDPGT oxidative activation and microsomal thiols oxidation, all phenomena induced by Fe3+/ascorbate, a generator system of oxygen free radicals. As the same manner, these compounds inhibited the oxygen consumption induced by Cu2+/ascorbate in the absence of microsomes. Furthermore, compound III (2,6 - dimethyl - 4 - (4 - nitrophenyl) - 1,4 - dihydropyridin - 3,5 - ethyl - dicarboxylate) and compound V (N - ethyl - 2,6 - dimethyl - 4 - (4 - nitrophenyl) - 1,4 - dihydropyridin - 3,5 - methyl - dicarboxylate) inhibited the microsomal lipid peroxidation induced by Nitrofurantoin and naphthalene in the presence of NADPH. Oxidative stress induced on endoplasmic reticulum may alter the biotransformation of drugs, so, modifying their plasmatic concentrations and therapeutic effects. Therefore, oxidative stress by biotransformation may be prevented when drugs which are activated are administered together with antioxidant drugs, such as DHPs