La metátesis de olefinas es el intercambio de sustituyentes entre dos unidades de alqueno. La importancia de esta reacción radica en su aplicación directa en la síntesis de una gran cantidad de sustancias, desde polímeros hasta moléculas con actividad biológica. Entre todos los procesos derivados de la metátesis de olefinas, la metátesis intramolecular de eninos y dienos son dos de las reacciones más usadas en síntesis orgánica ya que llevan a la formación de productos cíclicos que son habituales en los productos naturales. En particular, la reacción intramolecular de eninos genera un dieno cíclico y el acoplamiento intramolecular de dos fragmentos alqueno forma un cicloalqueno. La metátesis de olefinas procede solo en presencia de un catalizador. Entre todos los compuestos activos en metátesis, los compuestos tipo Grubbs-Hoveyda representan una de las familias más activas. En realidad, estos sistemas no representan el catalizador propiamente dicho sino un precatalizador que necesita ser activado para llevar a cabo la reacción deseada. Así pues, se pueden distinguir tres etapas en una reacción de metátesis catalizada por estos compuestos: activación del precatalizador, ciclo catalítico y la eventual recuperación del precursor. Esta tesis se dedica al estudio del proceso global de metátesis (activación, recuperación y selectividad del ciclo catalítico) de las reacciones intramoleculares de eninos y dienos. En concreto, la tesis se centra en: i) analizar la viabilidad de los mecanismos propuestos experimentalmente para la activación del precatalizador; ii) determinar si el proceso conocido como efecto boomerang (metátesis cruzada de la especie activa con el estireno del precursor) puede racionalizar las cantidades de catalizador que se recuperan; y iii) establecer los factores que influyen en la obtención del producto exo y endo durante el ciclo catalítico. Los resultados sugieren que, independientemente de la naturaleza del precursor y de la olefina, la etapa determinante de la velocidad global del proceso de activación del precatalizador es la disociación del estireno al final de la metátesis cruzada. Igualmente, se ha encontrado que, al nivel de cálculo empleado, el mecanismo disociativo es ligeramente más favorable que el mecanismo de intercambio y el asociativo. Sin embargo, los dos primeros pueden ser competitivos. Además, se observa que el efecto boomerang es posible termodinámica y cinéticamente y, además, debería ser un proceso fácil. Esto hace pensar que otros procesos deben tener lugar para justificar las cantidades de catalizador recuperado en la mayoría de experimentos. Finalmente, los cálculos indican que la presencia de sustituyentes en el enino influye de manera significativa en el producto final obtenido en el ciclo catalítico y que en especial los eninos con un fragmento alquino interno y un grupo alqueno disubstituido deberían favorecer la formación del compuesto endo. Las conclusiones obtenidas en esta tesis pueden ayudar en el futuro al diseño de nuevos catalizadores y en la optimización de procesos hacia un producto determinado. / The olefin metathesis reaction is the substituent exchange between two alkene molecules. This reaction is important because of its application in the synthesis of several compounds, from polymers to biologically active molecules. Among all derivative processes, the ring closing enyne and diene metathesis reactions (RCEYM and RCDEM respectively) are the most currently used reactions in organic synthesis, since they lead to the formation of cyclic products as found in many natural products. The RCEYM reaction generates a cyclic diene product, while the RCDEM one forms a cycloalkene and ethene. These processes require an appropriate catalyst to take place, the Grubbs-Hoveyda-type family being one of the most active in metathesis. Actually, these systems are not the catalytic species but precursors that need to be activated to carry out the reaction. Therefore, it can be distinguished three stages of the global metathesis process catalyzed by these compounds: precursor activation, the catalytic cycle and the eventual precursor recovery. This PhD thesis is devoted to the study of the global metathesis reaction (activation, catalytic cycle and recovery) of the ring closing enyne and diene metathesis reactions. In particular, this thesis focuses on: i) the analysis of the viability of the three experimentally proposed activation mechanisms: ii) determining whether the boomerang effect (cross metathesis between the active species and the styrene) can rationalize the amounts of experimentally recovered precursor and iii) evaluating the influence of reactant substituents in controlling the nature of the final product (exo or endo). Results suggest that the rate-determining step of the activation process is the styrene decoordination at the end of the cross metathesis process, independently of the precursor and olefin nature. Moreover, the dissociative mechanism seems to be the most favorable over the interchange and associative ones. However, the two first mechanisms tend to be competitive. On the other hand, it was found that the precursor recovery by the boomerang effect is possible both kinetically and thermodynamically and, also, it must be an easy process. This fact leads us to think that other processes must to take place in order to justify the amounts of experimentally recovered precursor. Finally, it was found that the presence of substituents in the enyne skeleton significantly influences the product obtained during the catalytic cycle of the ring closing enyne metathesis reaction. In particular, the reacting enynes with internal alkynes and disubstituted alkenes seem to favor the obtaining of the endo product in larger proportions. All these results can be used to rationalize the further design of new catalytic systems and the optimization of appropriate processes to obtain as specific product.

En la última década dos áreas en síntesis orgánica han emergido con especial impacto en la comunidad investigadora: metátesis y organocatálisis. Ambas metodologías tienen en común que pasaron desapercibidas durante años a pesar de su potencial, y solo recientemente han atestiguado un extraordinario renacimiento. La enorme atención que los científicos han puesto en ellas se debe al amplio rango de posibilidades que ambas ofrecen in síntesis orgánica, la reacción de metátesis de olefinas en la creación de enlaces C=C y la organocatálisis en síntesis asimétrica a partir de precursores aquirales. Por lo tanto, estas metodologías capturaron nuestra atención y decidimos involucrarnos in estas dos áreas. El proyecto de tesis se puede dividir en dos bloques principales: a) procesos tandem o en cascada, siendo una de las etapas una reacción de metátesis y b) síntesis enantioselectiva de compuestos nitrogenados a través de organocatálisis. La primera mitad consiste en dos procesos tandem, reacciones RCM-isomerización y CM-aza-Michael intramolecular. Aunque la primera de ellas ya era conocida, hemos comprobado que es posible llevar a cabo dicho protocolo empleando el catalizador de Grubbs de 2ª generación sin el empleo de aditivos. La influencia de F en el proceso global también ha sido objeto de estudio. La segunda de ellas ha sido estudiada por primera vez empleando catalizadores de metátesis. En la segunda mitad se han desarrollado dos reacciones enantioselectivas para la síntesis de aminoalcoholes fluorados y heterociclos nitrogenados a través de reacción de Mannich y aza-Michael intramolecular organocatalíticas respectivamente. En ambos casos los catalizadores elegidos fueron prolina y derivados de ésta. Finalmente, la metodología desarrollada se ha aplicado en la síntesis de tres alcaloides de tipo piperidina. / Jiménez Huerta, JD. (2008). Organocatálisis y reacciones támdem de compuestos nitrogenados: Síntesis y reactividad [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/2423 / Palancia

En la presente Memoria se recogen los resultados del estudio de las reacciones de adición nucleofílica de sistemas propargílicos y de nitrocompuestos a N-tercbutanosulfinil iminas, así como sus aplicaciones sintéticas, abordando la preparación de diferentes moléculas polifuncionalizadas. Es por ello que la tesis ha sido dividida en dos grandes bloques: - Propargilación diastereoselectiva y aplicaciones sintéticas. La reacción de 3-bromo-1-trimetilsililpropino con N-terc-butanosulfinil iminas en presencia de indio, THF como disolvente, bajo irradiación de ultrasonidos, dio lugar a los correspondientes productos de propargilación de manera regioselectiva, con una alta diastereoselectividad, sobre todo en el caso de las iminas derivadas de metil cetonas alifáticas. Los productos de propargilación fueron utilizados como precursores en la síntesis de derivados policíclicos de tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]- benzofurano e indol, después de varios pasos de reacción que incluían un acoplamiento de Sonogashira con orto-yodofenol u orto-yodoanilina, respectivamente, ciclación intramolecular con formación de un anillo heteroaromático de cinco eslabones y finalmente una condensación de Pictet-Spengler. Por otro lado, la reacción de metátesis de cierre de anillo con el catalizador de Grubbs de segunda generación en diferentes derivados de homoalil amina N-terc-butanosulfinil sustituidas, que además portan en su estructura un anillo aromático orto-alquinil sustituido, condujo a la formación de los correspondientes sistemas 1,3-diénicos cíclicos, con buenos rendimientos en general. - Acoplamiento diastereoselectivo con nitroalcanos y aplicaciones sintéticas. La reacción de nitrometano y nitroetano con N-terc-butanosulfinil iminas en presencia de bicarbonato de sodio dio lugar a la formación de derivados de β-nitroamina con rendimientos y diastereoselectividades de moderados a buenos. Estos productos de reacción fueron transformados bajo condiciones de reacción tipo Nef en derivados de α-aminoácidos, en el caso del nitrometano, y de α-aminocetonas, los que se obtuvieron a partir de nitroetano. El acoplamiento entre de 4-nitrobutanoatos de metilo y etilo y Nterc-butanosulfinil iminas en presencia de una cantidad subestequiométrica de hidróxido de sodio transcurrió con rendimientos moderados y una elevada diastereoselectividad facial, siendo trasformados los productos de reacción obtenidos en piperidina-2,5-dionas sustituidas en la posición 6. Por último se intentó llevar a cabo la síntesis del producto natural (+)-desoxoprosofillina utilizando dos estrategias diferentes. El paso clave en la primera de ellas fue el acoplamiento de 1-nitrohexadecan-4-ona con la N-terc-butanosulfinil imina derivada del hidroxiacetaldehído, obteniéndose el producto de reacción esperado con rendimiento moderado y alta diastereoselectividad. En la segunda estrategia, los pasos clave fueron una alilación diastereoselectiva de la imina derivada del hidroxiacetaldehído y una reacción de metátesis cruzada entre el producto de alilación y pentadec-1-en-3-ona con el catalizador de Hoveyda-Grubbs de segunda generación. El producto de reacción obtenido tras la metátesis contenía todo el esqueleto hidrocarbonado presente en la molécula objetivo. Desafortunadamente ninguna de las dos estrategias nos permitió de momento sintetizar el producto natural (+)-desoxoprosofillina deseado, siendo esperanzadores los resultados obtenidos en el segundo de los casos.

La ciclorreversión (CR) oxidativa ó reductiva de oxetanos por transferencia electrónica fotoinducida (TEF), no ha sido estudiada en profundidad, a pesar de que este proceso ha despertado un gran interés en la última década en relación con la exploración de nuevas rutas sintéticas y con la reparación fotoquímica del ADN. Respecto a la via fotooxidativa, teniendo en cuenta los cálculos teóricos y los datos experimentales ya publicados sobre su naturaleza se ha considerado interesante realizar un estudio experimental que aporte nuevos conocimientos acerca del mecanismo de reacción. En este contexto, se ha elegido como sustrato modelo el trans,trans-2-ciclopropil-3-fenil-4-metiloxetano (1) que ha permitido aclarar aspectos mecanísticos de la CR oxidativa de oxetanos. La escisión de 1 por ruptura inicial del enlace C2-C3 da lugar a los compuestos utilizados en la fotocicloadición de Patero-Büchi para la síntesis de 1. Por el contrario, la formación de un fotoproducto nuevo debido a la captura nucleofílica intermolecular del intermedio resultante de la fragmentación al enlace O-C2 por acetonitrilo está de acuerdo con un mecanismo por pasos. Respecto a la via fotorreductiva, se ha estudiado la CR del sustrato modelo trans,trans-2-(4-cianofenil)-3-fenil-4-metiloxetano (4) usando el 1-metoxinaftaleno como fotosensibilizador. Los datos experimentales son consistentes con que la reacción tiene lugar desde el estado singlete del sensibilizador. La fragmentación del anión radical de 4 ocurre por ruptura de los enlaces O-C2 y C3-C4 dando lugar a productos (acetaldehído y 4-cianoestilbeno) diferentes a los usados para la síntesis de 4 por medio de la fotociloadición de Paterno-Büchi. El proceso transcurre a través del anión radical del trans-4-cianoestilbeno, que se ha detectado mediante FDL (?max = 500 nm). Además, se ha estudiado la CR reductiva intramolecular utilizando como sustratos el (2S)-2-(6-metoxinaft-2-il)propanoato de (2R,3S,4S)-[2-(4-cianofenil)-3-feniloxetano-4-il / Pérez Ruiz, R. (2006). Ciclorreversión de iones radicales de oxetanos [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/1925 / Palancia

En el Capítulo I se describe la preparación del esqueleto fenantroindolizidínico quiral. La síntesis se apoya en la aminoalilación estereoselectiva de derivados del 2-(fenantren-9-il)acetaldehído, usando reactivos de alilindio y terc-butilsulfinilamida como inductora quiral. Transformaciones quimioselectivas de la correspondiente sulfinamina homoalílica, permitieron la síntesis de los compuestos deseados en sólo tres operaciones sintéticas. Siguiendo este procedimiento, fue posible preparar la (R)-Tiloforina natural. En el Capítulo II se detallan dos metodologías para la síntesis de la 7-Metoxicriptopleurina quiral. Mientras uno de los procedimientos hace uso de una hidroformilación lineal con un catalizador de rodio como etapa clave, el segundo método se apoya en una metátesis de cierre de anillo (RCM). Por otro lado, en este capítulo se describe la preparación de fenantroquinolizidinas quirales con un centro cuaternario en C14a, así como de sus derivados bencilados en C9 a través del reordenamiento de Stevens. Además, se detalla la citotoxicidad frente a diferentes líneas celulares tumorales de las fenantroquinolizidinas preparadas. Por último, en el Capítulo III se presentan dos metodologías alternativas para la síntesis de fenantridinas 6-sustituidas. El primer método emplea persulfato de amonio y carbonato de potasio, permitiendo la adición deshidrogenante de 1,4-dioxano a 2-isocianobiarilos. El segundo método utiliza perbenzoato de terc-butilo y carbonato de potasio, favoreciendo la adición de diversos éteres. Los estudios mecanísticos realizados sugieren que la cascada radicalaria es un ejemplo de sustitución homolítica aromática promovida por una base en medio acuoso (BHAS).