A surgimento de bactérias multirresistentes é uma ameaça global. Essas bactérias têm sido associadas com infecções hospitalares, no entanto, diversos casos de infecções multirresistentes adquiridas na comunidade vêm sendo relatadas, o que acendo um alerta quanto a propagação destes micro-organismos para além do ambiente hospitalar. Em todo o mundo o consumo indiscriminado de antibióticos tem aumentado significativamente, sendo este o principal fator para o surgimento e propagação de novas formas de resistência. Outro fator preocupante é a velocidade com que estas novas formas de resistência cruzam fronteiras internacionais se disseminando facilmente em todo o mundo. Este fato tem preocupado líderes mundiais, os quais consideram o aparecimento de \"superbactérias\" um pesadelo, o que pode vir a ser em um futuro próximo uma catástrofe mundial. Diante desse quadro preocupante, a necessidade de desenvolvimento de novos agentes antimicrobianos para combater essas infecções se torna iminente. Neste contexto, os compostos nitrofurânicos tem se destacado por sua atividade contra bactérias com caráter de multirresistência. Por isto, este trabalho teve como objetivo o desenvolvimento de novos compostos nitrofurânicos, tendo como composto-protótipo a nifuroxazida. O processo de desenvolvimento das estruturas análogas a nifuroxazida foi realizado a partir do planejamento da série de compostos 5-nitro-2-furfurilidênicos, com base nos parâmetros estabelecidos por Lipinski para obtenção de compostos com características farmacocinéticas e farmacodinâmicas que favorecem a biodisponibilidade, com vistas a administração por via oral. Os ensaios de avaliação da atividade antimicrobiana dos compostos foram realizados com base no método de teste de sensibilidade a agentes antimicrobianos por diluição para bactérias de crescimento aeróbio, norma M07-A9, e como base no método de padrões de crescimento para teste de suscetibilidade a antimicrobianos, vigésimo terceiro suplemento informativo, M100-S23, aprovados pelo Clinical and Laboratory Standards Institute. Os resultados de avaliação da atividade antimicrobiana indicam que o composto mais ativo c24, 6-amino-N\'-((5-nitrofurano-2-il)metileno)-2-naftohidrazida, teve atividade significativa frente a todas cepas, sendo superior a nifuroxazida, NF; nitrofurantoína, NTF; oxacilina, OXA; e vancomicina, VAN; [ (Staphylococcus aureus ATCC 29213, c24 - IC90 = 0.31 µM ± 0.06; NF - IC90 = 2.39 µM ± 0.08; NTF - IC90 = 5.26 µM ± 0.39; OXA - IC90 = 1.14 µM ± 0.18; VAN - IC90 = 0.31 µM ± 0.06); (Staphylococcus aureus resistente à oxacilina, c24 - IC90 = 0.52 µM ± 0.26; NF - IC90 = 5.37 µM ± 0.67; NTF - IC90 = 8.20 µM ± 1.66; OXA - IC90 = s. a.; VAN - IC90 = 0.50 µM ± 0.20); (Staphylococcus aureus cepa heterogênea com resistência intermediária à vancomicina, hVISA-FCFHV36, c24 - IC90 = 0.82 µM ± 0.07; NF - IC90 = 7.22 µM ± 0.29; NTF - IC90 = 13.14 µM ± 0.94; OXA - IC90 = s. a.; VAN - IC90 = 0.88 µM ± 0.05); (Staphylococcus epidermidis com perfil de resistência a linezolida, c24 - IC90 = 0.74 µM ± 0.02; NF - IC90 = 4.36 µM ± 0.54; NTF - IC90 = 8.46 µM ± 0.60; OXA - IC90 = 12.66 µM ± 0.36; VAN - IC90 = 1.40 µM ± 0.28); e (Enterococcus faecalis resistente à vancomicina fenótipo vanA, c24 - IC90 = 0.72 µM ± 0.02; NF - IC90 = 5.09 µM ± 0.08; NTF - IC90 = 9.28 µM ± 0.32; OXA - IC90 = 12.26 µM ± 0.72, VAN - IC90 = s. a.) ]. Entre as propriedades de maior influência na atividade do composto c24 estão ClogP e PSA. / The emergence of multidrug-resistant bacteria is a global threat. These bacteria have been associated with nosocomial infections, however, many cases of community-acquired multidrug resistant infections have been reported which light a warning about the spread of these microorganisms other than the hospital environment. Worldwide the indiscriminate use of antibiotics has increased significantly, which is the main factor for the emergence and spread of new forms of resistance. Another factor of concern is the speed with which these new forms of resistance cross international boundaries easily spreading worldwide. This has worried world leaders, who consider the emergence of \"superbugs\" a nightmare, which might be in the near future a global catastrophe. Faced with this alarming situation, the need for development of new antimicrobial agents to combat such infections becomes imminent. In this context, nitrofuran compounds has been noted for its activity against bacteria with multidrug resistance character. Therefore, this study aimed to develop new nitrofuran compounds, with the composite prototype to nifuroxazida. The process of developing similar structures nifuroxazida was performed using the designed series of substituted 5-nitro-2-furfurilidênicos, based on parameters set by Lipinski to obtain compounds with pharmacokinetic and pharmacodynamic properties that promote the bioavailability in order administration orally. The evaluation of the antimicrobial activity tests of the compounds were carried out based on the method of the antimicrobial susceptibility testing by dilution for bacterial aerobic growth, M07-A9 standard, and based on the method of growth standards for antimicrobial susceptibility testing , twenty-third informational supplement M100-S23, approved by the Clinical and Laboratory Standards Institute. The results of evaluation of the antimicrobial activity indicate that the compound more active c24, 6-amino-N\'-((5-nitrofuran-2-yl) methylene)-2-naftohidrazida had significant activity against all strains, exceeding nifuroxazida, NF; nitrofurantoin, NTF; oxacillin, OXA; and vancomycin, VAN; [(Staphylococcus aureus ATCC 29213, c24 - IC90 = 0:31 uM ± 12:06; NF - IC90 = 2.39 uM ± 12:08; NTF - IC90 = 5.26 uM ± 12:39; OXA - IC90 = 1.14 uM ± 00:18; VAN - IC90 = 0:31 uM ± 12:06); (Staphylococcus aureus resistant to methicillin, c24 - IC90 = 0:52 uM ± 00:26; NF - IC90 = 5:37 uM ± 0.67; NTF - IC90 = 8.20 uM ± 1.66; OXA - IC90 = s to .; VAN - IC90 = 0:50 uM ± 00:20.); (Staphylococcus aureus heterogeneous strain with intermediate resistance to vancomycin, hVISA-FCFHV36, c24 - IC90 = 0.82 uM ± 00:07; NF - IC90 = 7.22 uM ± 00:29; NTF - IC90 = 13:14 uM ± 0.94; OXA - IC90 = sa; VAN - IC90 = 0.88 ± 0.05 uM); (Staphylococcus epidermidis with linezolid resistance profile, c24 - IC90 = 0.74 uM ± 12:02; NF - IC90 = 4:36 uM ± 00:54; NTF - IC90 = 8:46 uM ± 0.60; OXA - IC90 = 12.66 uM ± 12:36; VAN - IC90 = uM 1:40 ± 0:28); and (Enterococcus faecalis Vancomycin-resistant vanA phenotype, c24 - IC90 = 0.72 uM ± 00:02; NF - IC90 = 9.5 uM ± 12:08; NTF - IC90 = 9.28 uM ± 00:32; OXA - IC90 = 12.26 uM ± 0.72, VAN - IC90 = sa)]. Among the most influential properties in the activity of the compound c24 are ClogP and PSA
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usp.br/oai:teses.usp.br:tde-13042017-163548 |
| Date | 01 February 2017 |
| Creators | Silva Neto, Adelson Lopes da |
| Contributors | Tavares, Leoberto Costa |
| Publisher | Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP |
| Source Sets | Universidade de São Paulo |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | Dissertação de Mestrado |
| Format | application/pdf |
| Rights | Liberar o conteúdo para acesso público. |
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