Investigamos o agonista de Guanilato Ciclase solúvel, BAY 41-2272, como alternativa para compensar falhas nas funções de monócitos. Avaliamos in vitro o efeito do fármaco em células humanas de linhagem e de sangue periférico. O BAY, em células THP-1 e monócitos, aumentou a expressão de CD11b, CD18, CD14, TLR4, TLR2 e CD163 e induziu a produção de TNF-<font face=\"Symbol\">a, IL-1<font face=\"Symbol\">b, IL-6 e IL-12p70. Além disso, o fármaco aumentou a expressão gênica (CYBB, CYBA e NCF2) e protéica (p67PHOX e gp91PHOX) da NADPH oxidase. Ainda, o BAY ativa a via do NF-kB (p65) (dependente de PKG). Mais importante, o fármaco aumentou a atividade microbicida de monócitos de pacientes com DGC e deficiência de MPO a S. aureus e C. albicans. Em animais, o BAY 41-2272 induziu intenso influxo de macrófagos para o peritônio e inflamação. Ainda, potencializou o espraiamento, atividade fagocítica, atividade microbicida, produção espontânea de óxido nítrico e de peróxido de hidrogênio induzida por PMA, em macrófagos peritoneais, aumentando a proteção dos animais desafiados com C. albicans. Em conjunto, nossos resultados confirmam o potencial do BAY 41-2272, ou sua via (GCs/PKG), como alternativa para o desenvolvimento de terapias contra infecções. / We investigated the soluble guanylate cyclase agonist, BAY 41-2272, as an alternative to compensate for failures in of monocytes function. We evaluated the in vitro effect of the drug on human cells lines and peripheral blood cells. The BAY increased expression of CD11b, CD18, CD14, TLR4, TLR2 and CD163 and induce the production of TNF-<font face=\"Symbol\">a, IL-1<font face=\"Symbol\">b, IL-6 and IL-12p70 in THP-1 cells and monocytes. Furthermore, the drug increased NADPH oxidase gene (CYBB, CYBA and NCF2) and protein (gp91phox and p67phox) expression. Also, BAY activates the PKG-dependent NF-kB pathway (p65). More importantly, the drug increased microbicidal activity against S. aureus and C. albicans of monocytes from patients with CGD and MPO deficiency. In animals, BAY 41-2272 induced intense influx of macrophages to the peritoneum and inflammation. BAY potentiated the spreading, phagocytic activity, microbicidal activity, spontaneous production of nitric oxide and PMA-induced hydrogen peroxide release by peritoneal macrophages, increasing host protection against C. albicans. Taken together, our results confirm the potential of BAY 41-2272, or its pathway (sGC / PKG), as an alternative for the development of therapies against infections.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usp.br/oai:teses.usp.br:tde-18042013-104537 |
| Date | 06 December 2012 |
| Creators | Pereira, Paulo Vitor Soeiro |
| Contributors | Condino Neto, Antonio |
| Publisher | Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP |
| Source Sets | Universidade de São Paulo |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | Tese de Doutorado |
| Format | application/pdf |
| Rights | Liberar o conteúdo para acesso público. |
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