INTRODUÇÃO: Pacientes pediátricos portadores de defeitos septais cardíacos não restritivos podem apresentar, em cerca de 5% a 10% dos casos, remodelamento vascular pulmonar progressivo, com evolução para hipertensão arterial pulmonar (HAP) de grau moderado ou acentuado. A inflamação e a imunidade exercem papel central na patogênese da HAP, porém são ainda pouco exploradas neste grupo específico de pacientes. O presente estudo, prospectivo, longitudinal e de coorte, teve como objetivo avaliar níveis circulantes de mediadores inflamatórios segundo grupos de pacientes hemodinamicamente distintos. Concomitantemente foram analisadas possíveis correlações com dados histopatológicos e com resposta à intervenção medicamentosa. MÉTODOS: Estabelecida a forte suspeita de hipertensão pulmonar por exame à beira leito, foram incluídos no estudo 47 pacientes, com idade de dois a 37 meses (mediana 10 meses), sendo 32 portadores de síndrome de Down. Pacientes classificados como Grupo 1 (n=16) apresentavam sinais clínicos de hiper-resistência pulmonar e foram aqueles submetidos ao cateterismo cardíaco, com níveis comprovadamente elevados de resistência vascular pulmonar (5,2 (4,2-8,9) U x m2, mediana e intervalo interquartílico). Pacientes classificados como Grupo 2 (n=31) apresentavam sinais clínicos de hiperfluxo com congestão pulmonar, não necessitando de cateterismo pré-operatório. A relação entre fluxo pulmonar e sistêmico (Qp/Qs), estimada por ecocardiografia, foi de 1,9 (1,3-2,6) no Grupo 1 e 2,8 (2,3-3,3) no Grupo 2 (p=0,008). Foram analisadas 36 citocinas séricas através de quimioluminescência. RESULTADOS: Observando-se os pacientes como um todo (n=47), os níveis séricos da quimiocina MIF (macrophage migration inhibitory factor) estavam aumentados (7510±2755 pixels x 5697±2051 pixels em controles pediátricos, média±desvio padrão). Entretanto, os níveis de MIF estiveram especificamente aumentados no Grupo 1 quando comparados ao Grupo 2 e controles (respectivamente, 8494±619 pixels, 6618±477 pixels e 6548±726 pixels, média ajustada para idade±erro padrão, p=0,037). Por outro lado, níveis da quimiocina RANTES (regulated on activation, normal T cell expressed and secreted) estavam aumentados especificamente no Grupo 2 quando comparados ao Grupo 1 e controles (respectivamente, 74183±3865 pixels, 60130±6455 pixels e 59332±3970 pixels, média±erro padrão, p=0,039). Este comportamento foi semelhante quando analisados apenas os pacientes com síndrome de Down. Em todos os pacientes, a quimiocina GRO-Alfa (growth-regulated oncogene alpha) esteve aumentada nos primeiros meses de vida, com subsequente declínio exponencial (R2= -0,47, p < 0,001), enquanto a interleucina 17E (também conhecida como IL-25) apresentou relação direta com a idade (R2=0,44, p=0,002). A interleucina 16 apresentou relação inversa com o fluxo sanguíneo pulmonar (rs= -0,34, p=0,018) e níveis mais elevados em pacientes com evidência de doença vascular avançada em biópsia realizada no intra-operatório (p=0,021). Pacientes do Grupo 1 receberam sildenafila no pré-operatório, o que resultou em aumento do fluxo sanguíneo pulmonar (p=0,012) e da saturação periférica de oxigênio (p=0,010), além de redução dos níveis de interleucina 6 (p=0,027) e ICAM-1 (intercellular adhesion molecule 1) (p=0,011). Não foi observado comportamento particular em pacientes com síndrome de Down. CONCLUSÕES: Os dados apresentados indicam uma relação entre níveis séricos de algumas citocinas e gravidade da doença vascular pulmonar, com potenciais implicações fisiopatológicas e clínicas. Além disso, o envolvimento da interleucina 17E e do MIF enfatizam o papel da resposta imune Th2, já descritas na HAP. Os resultados também permitem um questionamento a respeito das generalizações correntes relacionadas à vasculopatia pulmonar na síndrome de Down, anteriormente considerada como fator de risco em todos os casos / INTRODUCTION: Pediatric patients with nonrestrictive cardiac septal defects may present progressive pulmonary vascular remodeling with progression to pulmonary arterial hypertension (PAH), which might range from moderate to severe in about 5% to 10% of the patients. Inflammation and immunity play a central role in the pathogenesis of PAH, but are still poorly explored in this specific group of patients. This current study - prospective, longitudinal and cohort - was aimed at evaluating circulating levels of inflammatory mediators according to hemodynamically distinct groups of patients. At the same time, possible correlations with histopathological data and response to vasodilator intervention were analyzed. METHODS: After the establishment of a strong suspicion of pulmonary hypertension at bedside, 47 patients aged 2 to 37 months (median 10 months) were included in the study, of which 32 had Down syndrome. Patients classified as Group 1 (n = 16) had clinical signs of elevated pulmonary vascular resistance and were subjected to cardiac catheterization, with proven levels of increased pulmonary vascular resistance (5.2 (4.2-8.9) U x m2, median and interquartile range). Patients classified as Group 2 (n = 31) presented clinical signs of increased blood flow with pulmonary congestion, requiring no preoperative catheterization. The pulmonary to systemic blood flow ratio (Qp/Qs), estimated by echocardiography, was 1.9 (1.3-2.6) in Group 1 and 2.8 (2.3-3.3) in Group 2 (p = 0.008). Thirty-six cytokines and related proteins were analyzed in serum by chemiluminescence. RESULTS: Observing patients as a whole (n = 47), serum levels of the chemokine MIF (macrophage migration inhibitory factor) were increased (7510 ± 2755 pixels x 5697 ± 2051 pixels in pediatric controls, mean ± standard deviation). However, MIF levels were specifically increased in Group 1 when compared to Group 2 and controls (respectively, 8494 ± 619 pixels, 6618 ± 477 pixels and 6548 ± 726 pixels, mean age adjusted ± standard error, p = 0.037). On the other hand, RANTES (regulated on activation, normal T cell expressed and secreted) levels were specifically increased in Group 2 when compared to Group 1 and controls (respectively 74183 ± 3865 pixels, 60130 ± 6455 pixels and 59332 ± 3970 pixels, mean ± standard error, p = 0.039). This behavior was similar when only patients with Down syndrome were analyzed. In all patients, GRO-Alpha (growth-regulated oncogene alpha) was increased in the first months of life, with subsequent exponential decline (R2 = -0.47, p < 0.001), while interleukin 17E (also known as IL-25) presented a direct relationship with age (R2 = 0.44, p=0.002). Interleukin 16 was negatively related to pulmonary blood flow (rs = -0.34, p = 0.018) and was higher in patients with evidence of advanced vascular disease by intraoperative lung biopsy (p = 0.021). Patients in Group 1 received sildenafil in the preoperative period, which resulted in increased pulmonary blood flow (p = 0.012) and peripheral oxygen saturation (p = 0.010), as well as decreased levels of interleukin 6 (p = 0.027) and ICAM-1 (intercellular adhesion molecule 1) (p = 0.011). There was no particular behavior of subjects with Down syndrome at all. CONCLUSION: The presented data indicate a relationship between serum levels of some cytokines and the severity of pulmonary vascular disease, with potential pathophysiological and clinical implications. In addition, the involvement of interleukin 17E and MIF emphasizes the role of Th2 immune response, already described in PAH. The results also raise doubts if Down syndrome should be considered as a risk factor in a generalized way
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usp.br/oai:teses.usp.br:tde-23052019-083822 |
| Date | 15 March 2019 |
| Creators | Zorzanelli, Leína |
| Contributors | Lopes, Antonio Augusto Barbosa |
| Publisher | Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP |
| Source Sets | Universidade de São Paulo |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | Tese de Doutorado |
| Format | application/pdf |
| Rights | Liberar o conteúdo para acesso público. |
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