O núcleo quinolínico constitui uma das classes de heterociclos nitrogenados de maior destaque, pois são amplamente encontradas em produtos naturais, além de comporem a lista dos considerados esqueletos \"privilegiados\", relacionados com as diversas classes terapêuticas como: anticâncer, anticolinesterásicos, antimaláricos, etc. Diante das abordagens sintéticas de funcionalização de anéis heteroaromáticos, o uso de espécies organometálicas ocupa, hoje, uma posição central na química orgânica sintética, principalmente na formação de novas ligações carbono-carbono. Dessa forma, o presente trabalho explorou essencialmente a reatividade de quinolinas frente à reagentes organometálicos tais como alquil-lítio, amidetos de lítio, turbo-Grignard e amidetos mistos de magnésio e lítio. Inicialmente, foi estudada a funcionalização da 4,7- dicloroquinolina através da reação de metalação dirigida frente aos diferentes reagentes disponíveis. Em seguida, foi desenvolvida uma metodologia de troca iodo-magnésio para a 7-cloro-4-iodoquinolina visando a obtenção de derivados funcionalizados na posição C4 bastante estratégica para atividade antimalárica. Neste estudo foi utilizado o reagente turbo-Grignard para etapa de troca, seguida da reação com eletrófilos. Os compostos obtidos tiveram sua atividade antimalárica avaliada pelo grupo do Dr. Adrian M. Pohlit do Instituto Nacional de Pesquisas da Amazônia (INPA). A metodologia de troca iodomagnésio do turbo-Grignard frente à 7-cloro-4-iodoquinolina também foi aplicada para a obtenção de outros derivados por reações de acoplamento cruzado de Negishi, e na rota sintética de um híbrido molecular planejado com potencial atividade antimalárica. Além disso, foi estudada a reação de troca halogênio-metal da 3-bromoquinolina frente a reagentes de lítio seguida da reação com aldeídos. Por fim, algumas das estruturas sintetizadas também tiveram avaliação da atividade anticâncer realizada pelo grupo da Prof. Dra. Letícia Lotufo da Universidade Federal do Ceará. Portanto, foram demonstradas neste trabalho estratégias simples e eficientes utilizando reagentes organometálicos para funcionalização de quinolinas de interesse sintético e medicinal. / The quinoline unit is one of most important nitrogen heterocycle classes since it is found in a large number of natural products. Moreover, it is considered a privileged scaffold presenting a variety of pharmacologic activities such as: anti-cancer, anticholinesterase, antimalarial and others. Among the available aromatic heterocycle functionalization approaches, the organometallic chemistry have a prominent position mainly on the construction of new carbon-carbon bonds. In this context, this work have explored the quinoline reactivity against organometallic reagents like alkyl-lithium, lithium amides, turbo-Grignard and magnesium lithium amides. Initially, the functionalization of 4,7- dichloroquinoline was studied through the direct metalation reaction of the substrate with several available organometallic reagents. Afterwards, a new iodo-magnesium exchange methodology for the 7-chloro-4-iodoquinoline was developed in order to obtain C-4 functionalized quinoline derivatives. The turbo-Grignard was the reagent of choice in iodo-magnesium exchange reactions that were subsequently reacted with different electrophiles. The antimalarial activity of the compounds obtained in this study was evaluated by Dr. Adrian M. Pohlit group of National Institute of Amazon Research (INPA). The developed iodo-magnesium exchange methodology was further applied in Negishi cross-coupling reactions and on a synthetic study of a planned molecular hybrid with potential antimalarial activity. In addition, the halogen-metal exchange reaction on 3-bromoquinoline was studied using alkyl-lithium reagents with subsequent reaction with aldehydes. Finally, the anti-cancer activity of some of structures obtained in this work was evaluated by Prof. Dra Letícia Lotufo group of Federal University of Ceará
| Identifer | oai:union.ndltd.org:usp.br/oai:teses.usp.br:tde-25092015-152242 |
| Date | 24 July 2015 |
| Creators | Nicolino, Paula Valim |
| Contributors | Clososki, Giuliano Cesar |
| Publisher | Biblioteca Digitais de Teses e Dissertações da USP |
| Source Sets | Universidade de São Paulo |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | Portuguese |
| Type | Dissertação de Mestrado |
| Format | application/pdf |
| Rights | Liberar o conteúdo para acesso público. |
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