During software development and maintenance, as a software system evolves, changes are made and bugs are fixed in various files. In large-scale systems, file histories are stored in software repositories, such as CVS, which record modifications. By studying software repositories, we can learn about open source software development rocesses. Knowing where these changes will happen in advance, gives power to managers and developers to concentrate on those files. Due to the unpredictability in software development process, proposing an accurate change prediction model is hard. It is even harder to compare different models with the actual model of changes that is not available. <br /><br /> In this thesis, we first analyze the information generated during the development process, which can be obtained through mining the software repositories. We observe that the change data follows a Zipf distribution and exhibits self-similarity. Based on the extracted data, we then develop three probabilistic models to predict which files will have changes or bugs. One purpose of creating these models is to rank the files of the software that are most susceptible to having faults. <br /><br /> The first model is Maximum Likelihood Estimation (MLE), which simply counts the number of events i. e. , changes or bugs that occur in to each file, and normalizes the counts to compute a probability distribution. The second model is Reflexive Exponential Decay (RED), in which we postulate that the predictive rate of modification in a file is incremented by any modification to that file and decays exponentially. The result of a new bug occurring to that file is a new exponential effect added to the first one. The third model is called RED Co-Changes (REDCC). With each modification to a given file, the REDCC model not only increments its predictive rate, but also increments the rate for other files that are related to the given file through previous co-changes. <br /><br /> We then present an information-theoretic approach to evaluate the performance of different prediction models. In this approach, the closeness of model distribution to the actual unknown probability distribution of the system is measured using cross entropy. We evaluate our prediction models empirically using the proposed information-theoretic approach for six large open source systems. Based on this evaluation, we observe that of our three prediction models, the REDCC model predicts the distribution that is closest to the actual distribution for all the studied systems.

Purpose: This study asks whether active horizontal angular Vestibulo-Ocular Reflex (VOR) gain is capable of monocular adaptation after 4 hours of wearing 10 dioptres (D) of induced anisometropia in healthy human adults. Method: The participants (average age 28 years) wore a contact lenses/spectacles combination for 4 hours. The power of the spectacle was +5. 00D (magnified images 8. 65%) in front of the right eye and ?5. 00D (minified images 5. 48%) for the left eye, while the power of the contact lenses was equal to the subjects? habitual correction, summed with the opposite power of the spectacle lens. Eye and head position data was collected in complete darkness, in one-minute trials before adaptation and every 30 minutes for 2 hours after adaptation. Eye and head position data obtained using a video-based eye tracking system, was analyzed offline using Fast Fourier Transform in MATHCADTM 11. 1 software to calculate VOR gain. The VOR gain was compared between the right eyes and left eyes for the trials before and after adaptation. Results: In the first post-adaptation trial, a significant decrease in VOR gain (? 6%) occurred in the left eye in response to the miniaturizing lens. The right eye VOR gain did not show a significant change in the first post-adaptation trial (?2% decrease). During the remaining trials in the 2 hour follow-up time, both eyes showed a significant decrease compared to the baseline trial. This might indicate habituation of the VOR from repeated testing, or fatigue. Conclusion: There was monocular adaptation of VOR in response to the combined contact lenses/spectacles, but it was not complete and it was not as we expected. However, trying different amounts of anisometropia in one or two directions, a longer adaptation period (more than 4 hours) or monitoring the gain for more than 2 hours after adaptation with a longer separation between trials, might show different results.

This study offers a Lacanian-informed analysis of the rhetorical shifts, significant absences and elisions in the Bush administration’s justificatory war rhetoric prior to, during, and after the 2003 Iraq War. Lacan’s conception of the Subject, I suggest, is indispensable for the study of how ideology succeeds and fails rhetorically to avoid traumatic kernels, inconvenient facts, unspeakable historical truths, voids, etc. This project presents an opportunity to re-examine rhetorical studies’ assumptions about the emergence of subjectivity, including the process of interpellation, in ways that allow us to theorize not only the constitution but also the failure of identity. In so doing, it revisits the question of agency and calls for an increased focus on desire in matters rhetorical. Finally, the study invites reconsideration of the relation between rhetoric and time by suggesting that a psychoanalytic understanding of temporality can enrich and expand the existing scholarship.

Deux décennies après l’adoption de la Convention relative au statut des réfugiés en 1951, l’affluence du nombre de réfugiés réclamant l’asile aux frontières occidentales a mené les États européens à instaurer des règles restrictives pour dissuader les demandeurs d’asile à se réclamer de cette protection internationale au sein de leurs territoires respectifs. Une des mesures préventives récentes est la directive sur « Pays d’origine sûrs » (POS) dont l’objectif est d’identifier les requérants non éligibles à recevoir la protection internationale, car issus de pays considérés sécuritaires. Ce travail de recherche propose une étude comparative entre les directives de l’Union européenne adoptées en 2005, puis réformées en 2013 et la Loi sur l’immigration et la protection des réfugiés en vigueur au Canada. D’une part, nous analysons l’impact néfaste de cette directive dissuasive sur les droits fondamentaux des demandeurs d’asile en provenance de pays d’origine désignés, notamment en ce qui a trait à leur droit à une entrevue individuelle ainsi que leur droit d’en appeler de la décision qui a été prise et leur refusant l’asile. D’autre part, nous démontrerons comment l’étendue des limites substantielles à l’égard des droits fondamentaux des demandeurs d’asile en provenance des POS est contradictoire avec les obligations constitutionnelles de l’UE et du Canada, notamment celles formulées dans la Charte des droits fondamentaux de l’Union européenne, la Convention européenne des droits de l’homme et la Charte canadienne des droits et libertés. Bien que l’élaboration et l’application des règles adoptées par les systèmes juridiques mentionnés souffrent de plusieurs défauts violant les droits fondamentaux des demandeurs d’asile en provenance de pays d’origine désignés, nous démontrerons que l’approche du Canada a des conséquences plus draconiennes sur des demandeurs d’asile en provenance de POS que celles découlant de la loi commune applicable dans l’UE. Finalement, nous conclurons que les États occidentaux ne devraient pas se limiter à une solution à court terme telle celle du POS. Ces États devraient avoir plus de responsabilités et offrir une protection internationale accrue en soutenant les pays près de zones de conflits tout en établissant un programme réaliste permettant d’accueillir un nombre précis de réfugiés tous les ans. Mots Clés : Pays d’origine sûrs – Pays d’origine désignés – Droits humains – Droits procéduraux – Droit à l’entrevue individuelle – Droit d’appel – l’Union européenne – Canada – Réfugiés requérants – Demandeurs d’asile / Two decades following the adoption of the 1951 Convention Relating to the Status of Refugees, the growing number of asylum seekers arriving at the Western countries’ borders convinced European States to put in place new asylum rules to prevent asylum seekers from reaching their borders and dissuade the potential refugee applicants from seeking international protection in their respective territories. One of the most recent preventive measures has been the “Safe Countries of Origin” rule (hereafter SCO) whose main purpose is to identify and reject refugee applicants who are not in real need of international protection since they originate from countries which are deemed generally safe. In this research, we conduct a comparative study between the European Union’s Directives adopted in 2005 and recasted in 2013, and the Immigration and Refugee Protection Act enacted by the Canada. At the first step, we intend to verify the adverse impact of this deterrent rule, during the expeditious determination procedure, on the SCO asylum seekers’ fundamental human rights including the right to personal interview and the right to appeal. At the second step, our objective is to demonstrate to which extent the fundamental human rights limitations imposed on SCO asylum seekers are in contradiction with the EU’s and Canada’s constitutional obligations undertaken respectively in EU Charter of Fundamental Rights, the European Convention on Human Rights and the Canadian Charter of Rights and Freedoms. Based on this comparative research we illustrate that, while the elaboration and the application of the SCO rule in both the above-mentioned legal systems suffer from inherent flaws which infringe the basic human rights of SCO refugee applicants, Canada’s approach has had more drastic consequences on the SCO refugee applicants than those resulting from the EU’s common asylum law. Finally, we conclude that, instead of a short-term solution such as the SCO rule, the Western States must accept more responsibilities in providing international protection by supporting the countries that border the crisis zones, and establishing a workable program to accept a specific number of asylum seekers every year. Keywords: Safe Countries of Origin - Designated Countries of Origin - Human Rights -Procedural Rights - Right to Personal Interview - Right to Appeal - the European Union - Canada - Refugee Applicants - Asylum Seekers

<p>U na&scaron;em istraživačkom radu posvetili smo se osnovnim pitanjima koja se odnose na književnu predstavu interkulturalnih susreta, poput toga koji činioci utiču na na&scaron; doživljaj strane kulture, na&scaron;e iskustvo stranog i njegov poetski prikaz. Sa tim u vezi je i pitanje u kojoj meri slika Drugog koju formiramo u kontaktu sa njim menja sliku o nama samima i konture na&scaron;eg identiteta.<br />Književna dela koja smo izabrali u ovom kontekstu kao korpus za na&scaron;u pluridisciplinarnu analizu su, na prvom mestu, putopisi francuskih pisaca iz epohe romantizma, koji su putovali na Orijent, i zatim poezija prvih modernih pesnika, Bodlera i Remboa. U poku&scaron;aju da istražimo razvoj i promenu slike o Orijentu, kao i samog shvatanja pojma stranog tokom 19. veka, usredsređujemo na&scaron;u pažnju na to na koji način su pojam stranog i imaginacija Orijenta prisutni u njihovoj poeziji.<br />Ispitali smo značaj prisustva Drugog u izgradnji, preispitivanju i preobražaju sopstvenog identiteta, pogotovo značaj interiorizacije pogleda Drugog, njegovog priznanja, diferencijaciji u odnosu na Drugog, kao i preno&scaron;enju dru&scaron;tvenih konvencija koje kanali&scaron;u na&scaron;u predstavu o sebi, na&scaron;e misli i pona&scaron;anje.<br />Kroz na&scaron; istraživački rad, zanimao nas je prikaz doživljaja stranosti Drugog, ali i sopstvene stranosti, kao i mogućnost interkulturalnog susreta uz prevazilaženje dva opasna ekstrema asimilacije ili isključivanja stranog. Mogućnost neprekidnog preispitivanja sebe u dijalogu sa drugim je u sredi&scaron;tu interesovanja hermeneutike Hansa-Georga Gadamera, čije doprinose u oblasti interkulturalnih susreta smo ispitali, kao i doprinose fenomenologije stranog Bernharda Waldenfelsa. Na samom kraju analizirali smo određena književna dela u perspektivi koju su otvorila ova dva mislioca.<br />Usko povezan sa interkulturalnim sursretima je i problem evrocentrizma, mit o progresu i upotreba i zloupotreba pojmova civilizacija i varvarstvo. U na&scaron;em istraživačkom radu ukazali smo na te probleme, kao i na op&scaron;te, teorijske poglede u psihologiji, filozofiji i antropologiji koja se odnose na pristup Drugom.<br />U postkolonijalnoj teoriji jedno od vladajućih shvatanja jeste shvatanje Edvarda Saida o diskurzivnoj kreaciji Orijenta. Ispitali smo Saidove postavke o zapadnim tehnikama predstavljanja Drugog u cilju očuvanja dominantne pozicije Zapada i ulogu jezika kao filtera opažaja i uticaj dominantnog diskursa na književnost.<br />Ulazeći u oblast socijalne psihologije ispitali smo ulogu stereotipa, uzroke njihovog nastanka, njihovu fleksibilnost i eksplikativnu funkciju u procesu obrade informacija, a zatim njihovo prisustvo i ulogu u književnim delima koja smo analizirali.</p><p>Rezultati do kojih smo do&scaron;li pokazuju da je doživljaj stranog i njegova predstava u književnim delima koje smo obuhvatili na&scaron;om analizom izuzetno različit, i da vremenska distanca pokazuje promene u shvatanju pojma stranog tokom veka koji smo posmatrali. &Scaron;atobrijan, koji je uveo modu putovanja romantičara na Orijent, je pokazao najmanju otvorenost prema Drugom, a kontakt sa stranom kulturom iskoristio je za učvr&scaron;ćivanje sopstvene kulturne perspektive umesto za njeno modifikovanje i obogaćivanje. Njegovo odbijanje da dovede u pitanje ubeđenja sa kojima je po&scaron;ao, da poku&scaron;a da se distancira od sopstvenog nacionalnog identiteta i predrasuda svoje zemlje, da bi se otvorio ka Drugoj kulturi i doživeo je na potpuniji način, u velikoj meri ga razlikuje od ostalih pisaca koje smo analizirali.<br />Lamartin nam se čini svesniji vrednosti strane kulture, &scaron;to nam otkrivaju njegovi lični utisci ugodnog života u skladu sa prirodom, kao i pitoresknih i egzotičnih detalja koji ga &scaron;armiraju. Međutim, politička dimenzija dela, gde predlaže re&scaron;enja za krizu odnosa sila izazvanu slabljenjem Otomanskog carstva, otkriva promenu njegovog stava. Turski narod, čiji način života je cenio, je sada predstavljen kao nesposoban da upravlja sudbinom svoje zemlje, i Lamartin opravdava potrebu za evropskim prisustvom na orijentalnom prostoru.<br />Nerval je pisac romantizma koji se u najvećoj meri distancira od svog nacionalnog i evropskog identiteta, da bi iskusio &scaron;to bliže moguće način života Drugog. Takođe,&nbsp; pokazuje svest o preprekama sa kojima se suočava onaj ko bi želeo da doživi stranu kulturu, kao &scaron;to su &scaron;iroko rasprostranjene predrasude, ali i književne reminiscencije koje se odnose na antičku Grčku i njenu bogatu mitologiju, kao i na priče iz Biblije. Slika koju on nudi svojim čitaocima nije samo odraz zapažene i promi&scaron;ljene, već, &scaron;to je važnije, i proživljene realnosti.<br />Bodler i Rembo su pokazali novu evoluciju u odnosu ka Drugom i, pogotovo, svesti o fluidnosti između Sopstva i Drugog. Ovi pesnici uvode nas u modernost koju karakterizuje &ldquo;smrt subjekta&rdquo;, koja je usledila nakon &ldquo;smrti Boga&rdquo;. Nejasna kontura Sopstva pruža veću mogućnost pristupačnosti Drugog, &scaron;to smatramo doprinosom Bodlerove poezije razmi&scaron;ljanju o razmenama između Sopstva i Drugog, a &scaron;to najavljuje i čuvena Remboova rečenica: &laquo; Je est un Autre&raquo; (&laquo; Ja je Drugi &raquo;), koja ukida koncept stabilnog i određenog identiteta.<br />Pisci koje smo analizirali doprineli su razumevanju nestabilnosti identiteta kao i neistraženih dubina Sopstva koje izmiče na&scaron;oj kontroli. Autori koji su izmenili shvatanje na-cionalnog identiteta, poput Nervala ili Bodlera, otvorili su mogućost nove pristupačnosti Dru-gom.</p>

<p>Predmet istraživanja određen je kao poimanje slobode u filozofiji nemačkog idealizma. Osnovna pretpostavka izražena je u uverenju da filozofije Kanta, Fihtea, &Scaron;elinga i Hegela predstavljaju sisteme slobode. Razlaganje svakog od tih sistema u njihovoj kompleksnosti izloženo je sa stanovi&scaron;ta Hegelove koncepcije, odnosno, s pozicije koja u Hegelovoj filozofiji prepoznaje vrhunac i dovr&scaron;enje filozofije nemačkog idealizma. To podrazumeva da se u Hegelovom sistemu slobode sinteti&scaron;u i ukidaju (Aufhebung) sistemi slobode njegovih prethodnika. Hegelovo poimanje slobode može se razložiti u tri temeljne ravni: ontologičkoj, praktičkoj i filozofsko-povesnoj. Taj je interpretacijski ključ primenjen i na filozofije Kanta, Fihtea i &Scaron;elinga. Rezultat preduzetog istraživanja ogleda se u uvidu u nužnost misaonog razvoja pojma i problema slobode u okviru razmatranih filozofskih projekata. U prvom koraku se pokazuje da samorazumevanje filozofije kao filozofije slobode počinje s Kantovom tematizacijom primata praktičkog uma. Fihteova filozofija, s jedne strane, predstavlja dovr&scaron;enje Kantove, dok &ndash; s druge strane &ndash; slobodu prepoznaje kao početak, a ne tek rezultat. U &Scaron;elingovoj filozofiji se aporetičnost Kant-Fihteovog zasnivanja slobode kreće ka složenom odnosu posredovanja slobode i nužnosti. Napokon, Hegelov sistem se pokazuje kao totalitet slobode, u kome je čitav kategorijalitet filozofije uop&scaron;te određen kao totalitet duha, &scaron;to znači: slobode.</p>

La douleur est une expérience perceptive comportant de nombreuses dimensions. Ces dimensions de douleur sont inter-reliées et recrutent des réseaux neuronaux qui traitent les informations correspondantes. L’élucidation de l'architecture fonctionnelle qui supporte les différents aspects perceptifs de l'expérience est donc une étape fondamentale pour notre compréhension du rôle fonctionnel des différentes régions de la matrice cérébrale de la douleur dans les circuits corticaux qui sous tendent l'expérience subjective de la douleur. Parmi les diverses régions du cerveau impliquées dans le traitement de l'information nociceptive, le cortex somatosensoriel primaire et secondaire (S1 et S2) sont les principales régions généralement associées au traitement de l'aspect sensori-discriminatif de la douleur. Toutefois, l'organisation fonctionnelle dans ces régions somato-sensorielles n’est pas complètement claire et relativement peu d'études ont examiné directement l'intégration de l'information entre les régions somatiques sensorielles. Ainsi, plusieurs questions demeurent concernant la relation hiérarchique entre S1 et S2, ainsi que le rôle fonctionnel des connexions inter-hémisphériques des régions somatiques sensorielles homologues. De même, le traitement en série ou en parallèle au sein du système somatosensoriel constitue un autre élément de questionnement qui nécessite un examen plus approfondi. Le but de la présente étude était de tester un certain nombre d'hypothèses sur la causalité dans les interactions fonctionnelle entre S1 et S2, alors que les sujets recevaient des chocs électriques douloureux. Nous avons mis en place une méthode de modélisation de la connectivité, qui utilise une description de causalité de la dynamique du système, afin d'étudier les interactions entre les sites d'activation définie par un ensemble de données provenant d'une étude d'imagerie fonctionnelle. Notre paradigme est constitué de 3 session expérimentales en utilisant des chocs électriques à trois différents niveaux d’intensité, soit modérément douloureux (niveau 3), soit légèrement douloureux (niveau 2), soit complètement non douloureux (niveau 1). Par conséquent, notre paradigme nous a permis d'étudier comment l'intensité du stimulus est codé dans notre réseau d'intérêt, et comment la connectivité des différentes régions est modulée dans les conditions de stimulation différentes. Nos résultats sont en faveur du mode sériel de traitement de l’information somatosensorielle nociceptive avec un apport prédominant de la voie thalamocorticale vers S1 controlatérale au site de stimulation. Nos résultats impliquent que l'information se propage de S1 controlatéral à travers notre réseau d'intérêt composé des cortex S1 bilatéraux et S2. Notre analyse indique que la connexion S1→S2 est renforcée par la douleur, ce qui suggère que S2 est plus élevé dans la hiérarchie du traitement de la douleur que S1, conformément aux conclusions précédentes neurophysiologiques et de magnétoencéphalographie. Enfin, notre analyse fournit des preuves de l'entrée de l'information somatosensorielle dans l'hémisphère controlatéral au côté de stimulation, avec des connexions inter-hémisphériques responsable du transfert de l'information à l'hémisphère ipsilatéral. / Pain is a perceptual experience comprising many dimensions. These pain dimensions interrelate with each other and recruit neuronal networks that process the corresponding information. Elucidating the functional architecture that supports different perceptual aspects of the experience is thus, a fundamental step to our understanding of the functional role of different regions in the cerebral pain matrix that are involved in the cortical circuitry underlying the subjective experience of pain. Among various brain regions involved in the processing of nociceptive information, primary and secondary somatosensory cortices (S1 and S2) are the main areas generally associated with the processing of sensory-discriminative aspect of pain. However the functional organization in these somatosensory areas is not completely clear and relatively few studies have directly examined the integration of information among somatic sensory regions. Thus, several questions remain regarding the hierarchical relationship between S1 and S2, as well as the functional role of the inter-hemispheric connections of the homologous somatic sensory areas. Likewise, the question of serial or parallel processing within the somatosensory system is another questionable issue that requires further investigation. The purpose of the present study was to test a number of causal hypotheses regarding the functional interactions between S1 and S2, while subjects were receiving painful electric shocks. We implemented a connectivity modeling approach, which utilizes a causal description of system dynamics, in order to study the interactions among activation sites defined by a data set derived from a functional imaging study. Our paradigm consists of 3 experimental scans using electric shock stimuli, with the stimulus intensity changing from moderately painful (level 3), to slightly painful (level 2), and to completely non-painful (level 1) during the final scan. Therefore our paradigm allowed us to investigate how stimulus intensity is encoded within our network of interest, and how the connectivity of the different regions is modulated across the different stimulus conditions. Our result is in favor of serial mode of somatosensory processing with thalamocortical input to S1 contralateral to stimulation site. Thus our results implicates that pain information is propogated from S1 contralateral through our network of interest comprising of bilateral S1 and S2. Our analysis indicates that S1→S2 connection is modulated by pain, which suggests that S2 is higher on the hierarchy of pain processing than S1, in accordance with previous neurophysiological and MEG findings. Lastly, our analysis provides evidence for the entrance of somatosensory information into the hemisphere contralateral to the stimulation side, with inter-hemispheric connections responsible for the transfer of information to the ipsilateral hemisphere.

La réduction de la taille des particules jusqu’à l’obtention de nanocristaux est l’une des approches utilisées afin d’améliorer la pénétration cutanée des médicaments à usage topique. Nous proposons que la fabrication d’une formulation semi solide (hydrogel) à base de nanosuspension de docosanol, aboutira à une diffusion du principe actif supérieure à celle du produit commercial Abreva®, à travers des membranes synthétiques de polycarbonates. Le broyage humide est la technique proposée pour la production des nanoparticules de docosanol. Nous proposons aussi la préparation d’une formulation semi-solide (hydrogel) à usage topique à partir de la nanosuspension de docosanol. La nanosuspension de docosanol est obtenue par dispersion du docosanol en solution aqueuse en présence du polymère stabilisant hydroxypropylcellulose (HPC) et du surfactant laurylsulfate de sodium (SDS) suivi d’un broyage humide à faible ou à haute énergie. L’hydrogel de docosanol nanoformulé est préparé à l’aide de la nanosuspension de docosanol qui subit une gélification par le carbopol Ultrez 21 sous agitation mécanique suivie d’une neutralisation au triéthanolamine TEA. La taille des particules de la nanosuspension et de l’hydrogel a été déterminée par diffusion dynamique de la lumière (DLS). Une méthode analytique de chromatographie liquide à haute performance (HPLC) munie d’un détecteur évaporatif (ELSD) a été développée et validée pour évaluer la teneur de docosanol dans les préparations liquides, dans les différentes nanosuspensions et dans les hydrogels de docosanol. L’état de cristallinité des nanocristaux dans la nanosuspension et dans l’hydrogel a été étudié par calorimétrie différentielle à balayage. La morphologie de la nanosuspension et de l’hydrogel de docosanol a été examinée par microscopie électronique à balayage (MEB). Les propriétés rhéologiques et de stabilité physique à différentes températures ont été aussi étudiées pour la formulation semi-solide (hydrogel). De même, la libération in vitro du docosanol contenu dans l’hydrogel et dans le produit commercial Abreva® a été étudiée à travers deux membranes de polycarbonates de taille de pores 400 et 800 nm. Dans le cas de nanosuspensions, des cristaux de docosanol de taille nanométrique ont été produits avec succès par broyage humide. Les nanoparticules de tailles variant de 197 nm à 312 nm ont été produites pour des pourcentages différents en docosanol, en polymère HPC et en surfactant SDS. Après lyophilisation, une augmentation de la taille dépendant de la composition de la formulation a été observée tout en restant dans la gamme nanométrique pour la totalité presque des formulations étudiées. Dans le cas des hydrogels examinés, la taille moyenne des particules de docosanol est maintenue dans la gamme nanométrique avant et après lyophilisation. L’analyse thermique des mélanges physiques, des nanosuspensions et des hydrogels de docosanol a révélé la conservation de l’état de cristallinité des nanocristaux de docosanol après broyage et aussi après gélification. L’examen par microscopie électronique à balayage (MEB) a montré que la nanosuspension et l’hydrogel ont tous deux une morphologie régulière et les nanoparticules ont une forme sphérique. De plus les nanoparticules de la nanosuspension ont presque la même taille inférieure à 300 nm en accord avec le résultat obtenu par diffusion dynamique de la lumière (DLS). Les nanoparticules de l’hydrogel ont une légère augmentation de taille par rapport à celle de la nanosuspension, ce qui est en accord avec les mesures de DLS. D’après les mesures rhéologiques, l’hydrogel de docosanol a un comportement pseudoplastique et un faible degré de thixotropie. L’étude de stabilité physique a montré que les formulations d’hydrogel sont stables à basse température (5°C) et à température ambiante (21°C) pendant une période d’incubation de 13 semaines et instable au-delà de 30°C après deux semaines. La méthode HPLC-ELSD a révélé des teneurs en docosanol comprises entre 90% et 110% dans le cas des nanosuspensions et aux alentours de 100% dans le cas de l’hydrogel. L’essai de diffusion in vitro a montré qu’il y a diffusion de docosanol de l’hydrogel à travers les membranes de polycarbonates, qui est plus marquée pour celle de pore 800 nm, tandis que celui du produit commercial Abreva® ne diffuse pas. Le broyage humide est une technique bien adaptée pour la préparation des nanosuspensions docosanol. Ces nanosuspensions peuvent être utilisée comme base pour la préparation de l’hydrogel de docosanol nanoformulé. / Reducing the particle size to nanocrystals is one of the approaches used to improve the percutaneous penetration of topical dosage form. We propose that the preparation of a semi solid formulation of docosanol, can lead to higher diffusion of docosanol than in commercial product Abreva® through polycarbonate membranes. Wet ball milling is the proposed technique for docosanol nanoparticles preparation. We propose also the preparation of topical semi-solid formulation from docosanol nanosuspension. Docosanol nanosuspension is obtained from docosanol dispersion in aqueous solution in presence of the stabilizer polymer hydroxypropylcellulose (HPC) and the surfactant sodium laurylsulfate (SDS) followed by wet ball milling at low or high energy. Nanoformulated hydrogel of docosanol is prepared from docosanol nanosuspension which is gellified by carbopol Ultrez 21 under vigorous stirring followed by neutralization with triethanolamine TEA. Nanosuspension and hydrogel particle size was characterized by dynamic light scattering. An analytical method of high performance liquid chromatography (HPLC) with an evaporative detector (ELSD) has been developed and validated for docosanol content quantification in liquid preparation, in different nanosuspensions and in docosanol hydrogels. The crystalline state of nanosuspension and hydrogel nanocrystals was studied by scanning differential calorimetry (DSC). The morphology of nanosuspension and hydrogel was evaluated by Scanning electronic microscopy SEM. Rheological properties and physical stability at different temperatures were studied for semi-solid formulation. In vitro docosanol release from hydrogel and from the commercial product Abreva® was studied through two polycarbonate membranes of pore size 400 and 800 nm. In nanosuspensions, nanosized crystals of docosanol have been successfully produced by wet ball milling. Nanoparticles of size ranged from 197 nm to 312 nm could be obtained by percentage variation of docosanol, of polymer HPC and surfactant SDS. After freeze drying, an increase in size relative to formulation composition was observed but the size particle is in nanometric range for almost all studied formulations. In case of prepared hydrogels, mean particle size of docosanol is maintained in nanometric range before and after freeze drying. Thermal analysis of physical mixtures, docosanol nanosuspensions and hydrogels showed that crystalline structure of docosanol nanocrystals was conserved after milling and after hydrogel preparation. The SEM exam showed that the nanosuspension and hydrogel has similar regular crystal morphology and nanoparticles shape is spherical. Nanosuspension particles have almost the same particle size, less than 300 nm in agreement with DLS result. Hydrogel size particle showed a slight increase comparing to nanosuspension’s one which is in agreement with DLS result. Up to rheological measurement, docosanol hydrogel has a pseudoplastic behavior and small thixotropic degree. Physical stability study showed that the hydrogel is stable at 5 °C and 21°C during 13 weeks and instable above 30°C after two weeks. HPLC-ELSD determined that docosanol content is in the acceptance limit range [90% to 110%] for docosanol nanosuspension and close to 100% in docosanol hydrogel. In vitro diffusion test revealed that docosanol nanoparticles were diffused from hydrogel through polycarbonates membranes that was greater for the 800 nm pore membrane, while the commercial product Abreva® does not diffuse through any of the membranes (400 nm and 800 nm). Wet ball milling is a great technique for docosanol nanosuspension preparation. Nanosuspensions can be used as base for the preparation of semi-solid nanoformulation of docosanol.

Depuis 1994, l’ANRS mène en tant que promoteur des études cliniques dans les pays à ressources limitées. Ces études sur le Sida et les hépatites virales sont principalement menées dans les huit sites de l’agence en Afrique Subsaharienne, au Moyen Orient, en Asie du Sud-Est et en Amérique Latine. Les chercheurs dans les pays à ressources limitées font face à deux problématiques majeures : (i) les règles des Bonnes Pratiques Cliniques (BPC) n’intègrent pas leurs particularités fonctionnelles et culturelles ; et (ii) aucun outil n’existe dans la littérature pour évaluer l’adhésion des études cliniques à ces règles. Les objectifs de cette thèse sont premièrement d’identifier les particularités des études cliniques menées dans les pays à ressources limitées et développer par consensus des Indicateurs de Qualité (IQ) adaptés à leur contexte. Ensuite, d’appliquer ces IQ à des études cliniques menées dans les sites ANRS pour évaluer leur faisabilité et leur pertinence. Les IQ proposés ont couvert essentiellement huit processus : (i) rédaction du protocole et demande des autorisations ; (ii) inclusion et suivi des participants ; (iii) monitorage des sites ; (iv) gestion du médicament ; (v) examens biologiques ; (vi) gestion de l’archivage ; (vii) gestion de la base informatique ; (viii) clôture des sites cliniques. Le recueil des données a été réalisé dans neuf essais cliniques (2137 patients inclus) dans les six pays partenaires. Parmi les 58 IQ prédéfinis, 45 IQ ont été faisables et pertinents. Cette démarche originale a permis la mobilisation des acteurs des recherches financées par l’ANRS dans les pays à ressources limitées autour d’une véritable démarche qualité. Les résultats des IQ recueillis dans le cadre de ce programme ont montré que pour les notions essentielles les essais de l'ANRS sont conformes aux références BPC, ICH, et CIOMS. Le maintien et le suivi de cette démarche permettra à l’ANRS de veiller en permanence sur la qualité et la fiabilité des données des études et garantira la transparence des procédures et la sécurité des participants. / Since 1994, the ANRS has funded research sites in resource-limited countries (RLCs). Studies on AIDS and viral hepatitis are mainly conducted in the eight ANRS sites in Sub-Saharan Africa, the Middle East, Southeast Asia and Latin America. Researchers in RLCs face two major problems: (i) little guidance exists on how recommendations and regulations should be interpreted and applied in non-investigational new product trials and in the context of RLCs and (ii) in the literature there is not a standard tool assessing adherence of clinical studies to these guidelines. Objects of this thesis were firstly to identify specific considerations of clinical studies in RLCs and to develop by consensus methods Quality Indicators (QIs) adapted to their context. Then evaluate QIs feasibility and relevance through data collection in ANRS clinical trials. The proposed QIs covered eight main processes: (i) Protocol conception and seeking authorizations, (ii) participant enrollment and follow up, (iii) site monitoring, (iv) drug management, (v) biological investigations; (vi) records management, (vii) data management (viii) site close out. Data collection was carried out in nine trials (2137 patients) in the six participating sites. Of the 58 proposed IQ, 45 were feasible. This innovative program allowed ANRS sites located in resource-limited countries to share their GCP implementation experiences in order to build a list of relevant indicators for clinical trials. QI were able to assess the quality of all major processes of clinical trials and showed that major ethical and GCP requirements were respected in all nine ANRS trials. This permanent monitoring can be used to enable continuous practice improvement, ensure participants’ safety transparent procedures and guarantee data quality and reliability in all studies funded in resource-limited countries.

This book is divided into nine chapters. In some of them, I will try to explain how children are physically developed at particular stages, the relation they have with the music, what are children able to do, and later suggest activities and pre-existing songs, which could be used to teach musical phenomena, such as singing, sight reading, and composition, starting from the age of three years old. I will also speak about class management, as one of the most important effective factors in teaching. According to the anthropologist Alan P.Merriam, children experience music in mUltiple dissensions, particularly as emotional expression, esthetic experience, way of having fun, communication, symbolical representation, bodily expression. With this book, through particular activities, musical games and musical training, I will try to motivate and support the teachers in my country to try a new way of teaching music in the schools, because I believe music education a gift that enhances life and it is the right of every human being. Children would survive without music, but I believe that music makes their life better.