Dans le cadre de recherches sur les analogues thiophéniques de l’acide anthranilique, nous avons préparé ceux-ci soit au départ de béta-chloroacrylonitriles par une suite de condensation et de cyclisation, soit à partir de dérivés cétoniques en utilisant la méthode de Gewald. L’accès aux béta-chloroacrylonitriles béta-substitués utilise une séquence réactionnelle développée au laboratoire. Nous avons ensuite utilisé la présence de fonction amine ou acide (sous forme d’ester) pour la synthèse des systèmes condensés tels les pyrimidinones par condensation avec le chlorhydrate de chloroformamide, lactames ou o-phénylènediamine. La possibilité d’accès à partir des dérivés amino-ester aux dérivés aminés nous a permis la construction de nouveaux systèmes hétérocycliques substituant du noyau thiophénique tels les 2-chloro N-(3-thiényl) acétamides, isothiocyanates et N-(3-thiényl) thio-urée, utilisés pour la synthèse des systèmes condensés tels les 1,3-thiazolidinones et les thiéno[3,2-d][1,3]thiazoles. / We prepared thiophene analogues of anthranilic acid starting either from béta-chloroacrylonitrile followed (by condensation and cyclisation) or from ketone derivatives (Gewald’s method).Acces to b-substituted b-chloroacrylonitriles was done using a pathway developed in the laboratory.Those o-amino ester compounds allowed the synthesis of condensed thiophenes like thiopyrimidinones via with chloroformamide hydrochloride, lactams or o-phenylenediamine.Saponification followed by decarboxylation of the same o-amino ester thiophenes led to 3-NH2-thiophenes. Conversation in 2-Cl-N-3-thienyl acetamids, isothiocyanates and N-3-thienyl thiouea and their subsequent transformation gave new heterocyclic scaffold: 1,3-thiozolidinones and thieno[3,2-d][1,3]thiazoles.

Depuis ces dix dernières années, notre laboratoire a développé une expertise dans le domaine de la fonctionnalisation de liaisons carbone-hydrogène (dite fonctionnalisation C-H) d’hétérocycles par catalyse aux métaux de transition. Le sujet de thèse s’inscrit dans un programme de recherche dirigé vers les hétérocycles pro-aromatiques à système N-acylamidine. Les travaux antérieurs ont porté sur les 4-alkyl et 4-arylidène imidazolones avec la production de nouvelles sondes GFP. Le présent travail de thèse vise à poursuivre le développement méthodologique en série pyrimidin-4-ones,encore très peu concernée dans ce domaine de recherche. Une méthode d’arylation C2-H de lapyrimidin-4-one substituée sur l’atome d’azote par divers chélates directeurs a été mise au point en utilisant une catalyse coopérative Pd(0)-Cu(I) et des halogénures d’aryles comme partenaires de couplage. L’étendue de la réactivité a été examinée de façon exhaustive puis la méthodologie a été évaluée pour l’arylation C2-H d’analogues structurels fonctionnalisés en positions C5. Une seconde étude s’inscrit dans le projet de rigidification des sondes GFP à coeur 4-arylidène imidazolone. Un travail préliminaire d’ortho-palladation C-H a été effectué en collaboration avec le Dr Esteban Urriolabeitia de l’université de Saragosse en Espagne. Les propriétés photophysiques des palladacycles originaux ainsi préparés ont été déterminées et leurs réactivités aux agents de couplage et aux oxydants évaluées. / Since past decade, our laboratory is concerned with transition-metal catalyzed C-H functionalization of heterocycles. A recent research program is dedicated to the class of N-acyl amidine pro-aromatic heterocycles. This present thesis work is first directed to the pyrimidin-4-one series that remains highly sparsely evaluated. As main results, Pd(0)-catalyzed and Cu(I)-assisted C2-H arylation of pyrimidin-4-one flanked with picolinyl and other ortho-directed groups at the nitrogen atom was set up using arylhalides as coupling partners. The C5-substituted pyrimidin-4-ones were also evaluated. To pursue recent investigations in 4-alkyl and 4-arylidene imidazolone series leaing ding to innovative GFP probes, the second work aims at evaluating the first step of an ultimate intramolecular C-H/C-H coupling to stiffen the 4-arylidene imidazolone core. For that, the intramolecular ortho-palladation was achieved in collaboration with Dr. Esteban Urriolabeitia of the University of Zaragoza in Spain providing a broad panel of original imidazolone-based palladacycles. Their photophysical properties were determined and their reactivity towards cross-coupling as well as oxidating agents were also evaluated.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / This study was carried out in three parts: At first, three methods for the bromination of 6-alkylsubstituted 2-phenyl-3H-pyrimidin-4-ones was developed for the synthesis of: (i) a new series of 6-alkylsubstituted 5-bromo-2-phenyl-3H-pyrimidin-4-ones, (ii) a new series of 6-(1-bromoalkyl)-2-phenyl-3H-pyrimidin-4-ones, and (iii) e new series of 5-bromo-6-(1-bromoalkyl)-2-phenyl-3H-pyrimidin-4-ones. On the second part, the brominated pyrimidines obtained, were used to synthesize new 6-methylsubstituted 2-phenyl-3Hpyrimidin-4-ones from the reaction of the brominated pyrimidinones with primary and secondary amines, pyridine and sodium azide. On the third part, a new series of 5- e 6-substituted 4-trifluoromethyl-2-ureido pyrimidines was prepared, in good yields, from the cyclocondensation reaction of β- alkoxyvinyl-trifluoromethylketones substituted and dicyanodiamide. The products synthesized in this study were obtained in good yields and were characterized by GC-MS and 1H e 13C RMN spectroscopy. The purity of the products was assured by elemental analysis. Some compounds such as 5-bromo-2-phenyl-6-propyl-3H-pyrimidin-4-one, 5-bromo-6-(1- bromopropyl)-2-phenyl-3H-pyrimidin-4-one, 5-bromo-6-(1-bromobutyl)-2-phenyl-3H-pyrimidin-4-one, 6-(1-azidoethyl)-5-bromo-2-phenyl-3H-pyrimidin-4-one, 6-(1-azidopropyl)-5-bromo-2-phenyl-3H-pyrimidin-4-one, and 6-(1-azidobutyl)-5-bromo-2-phenyl-3H-pyrimidin-4-one, exhibited significant antimicrobial activity against some microorganisms, such as Candida albicans, Saccharomyces cerevisiae, Staphylococcus aureus, Salmonela, Klebsiela pneumonie among others. / Este trabalho foi realizado em três etapas. Na primeira, foram desenvolvidos três métodos de bromação de 2-fenil-3H-pirimidin-4-onas 6-alquilsubstituídas para a obtenção de: (i) uma série inédita de 5-bromo-2-fenil-3H-pirimidin-4-onas 6-alquilsubstituídas, (ii) uma série inédita de 6-(1- bromoalquil)-2-fenil-3H-pirimidin-4-onas e (iii) uma série inédita de 5-bromo-6-(1-bromoalquil)-2-fenil-3H-pirimidin-4-onas. Na segunda etapa, as pirimidinas bromadas, obtidas na etapa anterior, foram utilizadas para sintetizar novas 2-fenil-3H-pirimidin-4-onas 6-metilsubstituídas através de reações das pirimidinonas bromadas com aminas primárias e secundárias, piridina e azida de sódio. Na terceira etapa, foi sintetizada uma nova série de 4-trifluormetil-2-ureído pirimidinas 5- e 6-substituídas a partir de reações de ciclocondensação entre -alcoxivinil-fluormetilcetonas substituídas e dicianodiamida. Os produtos sintetizados neste trabalho foram obtidos em bons rendimentos e foram caracterizados por CG-EM e RMN de 1H e 13C. A pureza dos produtos foi comprovada por análise elementar. Alguns compostos como 5-bromo-2-fenil-6-propil-3H-pirimidin-4-ona, 5-bromo-6-(1-bromopropil)-2-fenil-3H-pirimidin-4-ona, 5-bromo-6-(1-bromobutil)-2-fenil-3Hpirimidin-4-ona, 6-(1-azidoetil)-5-bromo-2-fenil-3H-pirimidin-4-ona, 6-(1- azidopropil)-5-bromo-2-fenil-3H-pirimidin-4-ona e 6-(1-azidobutil)-5-bromo-2-fenil-3H-pirimidin-4-ona, apresentaram atividade antimicrobiana significativa contra alguns microorganismos como Candida albicans, Saccharomyces cerevisiae, Staphylococcus aureus, Salmonela, Klebsiela pneumonie e outras.

Dans le cadre de cette thèse, nous nous sommes tournés vers l'utilisation de l'acide de Meldrum en tant que plateforme pour la synthèse d'hétérocycles chiraux par organocatalyse. De nouvelles voies d'accès, diastéréo- et/ou énantiosélectives, à des pyrazolidinones, pyrimidinones et isoxazolidinones ont été mises au point, via une réaction domino de type Knoevenagel/aza Michael/Cyclocondensation. La problématique du contrôle de la stéréochimie au sein de ces molécules a été d'autant plus étudiée que ce type de structures peut être retrouvé dans des composés d'intérêt biologique. Un intérêt tout particulier a été porté à l'étude des mécanismes réactionnels. Notamment dans le cadre d'une collaboration entre notre groupe et l'équipe « Analyse et Modélisation » du laboratoire COBRA pour l'étude de la réaction d'annélation [3+2] entre l'acide de Meldrum et des nitrones, par spectrométrie de masse / In the course of this thesis, we focused our efforts on developing the use of Meldrum's acid as a platform for the organocatalyzed synthesis of chiral heterocycles. In the end, we managed to access various pyrazolidinone, pyrimidinone and isoxazolidinone moieties in a diastero- and/or enantioselective fashion. We found these reactions to proceed via a navel domino Knoevenagel/aza Michael/Cyclocondensation reaction. The stereocontrol issue was particularly studied, as our final compounds can be found as part of biologically relevant structures. We also put much effort in probing reaction mechanisms. In the latter, we worked in collaboration with the "Analyse et Modélisation" team of laboratoire COBRA to get insights on the [3+2] annulation reaction between Meldrum's and nitrones, using mass spectrometry

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / An efficient method to obtain pyrimidinones and pyrimidines trialomethylated from the cyclocondensation reaction of compounds of methyl 7,7,7-trihalo-4-methoxy-6-oxoheptenoate with urea and differents amidines providing the series of compounds pyrimidines and pyrimidinones trifluoromethylated and trichloromerthylated is reported.Some compounds of the series were selected and brought to reaction with hydrazine monohydrate obtaining the series of new 6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-propanehydrazide, of which two were later brought to reaction with a series of β-alkoxyvinyltrifluoromethyl ketones giving the new series of bis-heterocyclic 4-[(5-(trifluoromethyl)-5-hydroxy-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-1-propan-1-one-3-yl]-6- (trifluoromethyl)pyrimidine compounds. The structures of all synthesized compounds were confirmed by 1H and 13C NMR data, and two-dimensional NMR techniques like HETCOR and COLOC, ans mass spectrometry data. / Este trabalho descreve um método eficiente para a obtenção de pirimidinonas e pirimidinas trialometiladas a partir da reação de ciclocondensação [3+3] dos compostos (7,7,7-trialo-4-metoxi-6-oxo-4-heptenoatos de metila com uréia e diferentes amidinas fornecendo a série de pirimidinas e pirimidinonas 6-trifluormetil substituídas e 6-triclorometil substituídas. Alguns compostos da série de pirimidinas trifluormetiladas foram selecionados e levados à reação com monohidrato de hidrazina obtendo-se a série de novas 6-trifluormetilpirimidina-4-propanohidrazida, das quais, duas posteriormente foram levadas à reação de ciclocondensação com uma série de β-alcoxivniltrifluormetil cetonas alquil e aril substituídas dando a nova série de compostos bi-heterocíclicos 4-[(5-(trifluormetil)-5-hidroxi-4,5-diidro-1H-pirazol-1-il)-1-propan-1-ona-3-il]-6-(trifluormetil)pirimidinas. As estruturas de todos os compostos sintetizados foram confirmadas por dados de RMN 1H, 13C e técnicas de RMN bidimensionais como HETCOR e COLOC, além de dados de espectrometria de massas.

No

La première partie de ce travail est consacrée à l'étude et à l'extension de la réaction de Devasia. Un nombre important de structures d'imidazolinones-5 insaturées-4, non accessibles directement par d'autres voies est ainsi réalisé. Le mécanisme de cette réaction et sa catalyse sont étudiés. Les structures des produits sont confirmées par les méthodes spectrométriques et analytiques habituelles. La stéréochimie des composés est déterminée en particulier par R.M.N.1H et 13C. La réactivité des molécules vis-à-vis de plusieurs réactifs est abordée. Au second chapitre nous décrivons une nouvelle voie d'accès à des delta-2-imidazolines polysubstituées et fonctionnalisées originales. La réaction est appliquée aux composés alpha-bromés alpha, bêta-insaturés possédant une fonction carbonylée ou nitrile. L'étude de cette réaction nous a permis de mettre en évidence un mécanisme particulier présentant des intermédiaires non classiques. La structure tridimensionnelle des molécules est déterminée par R.M.N.1H, 13C, dipolmétrie, CNDO-2 et cristallographie. La troisième et dernière partie traite de l'application de la réaction précédente, étendue au cas des amidines non substituées. Elle constitue dans ce cas une nouvelle voie d'accès aux (3H) pyrimidinones-4-disubstituées-2,6. Les structures moléculaires sont déterminées par les méthodes spectroscopiques et analytiques courantes. La réactivité des molécules est alors étudiée vis-à-vis de plusieurs réactifs. En particulier le réarrangement de type Dimroth concernant les (N-éthoxyméthylène et N-formylidène hydrazino)-4 (3H) pyrimidines est abordé et discuté.