Thesis (PhD.(Anatomy)--Faculty of Health Sciences)-University of Pretoria, 2007. / Includes bibliographical references.

Thesis (Ph.D. (Physiology))--Mahidol University, 1978. / Financial support by the Rockefeller Foundation, the National Reasearch Counicl and the World Health Organization.

Thesis (M.Sc. (Pharmacology))--Mahidol University, 1984.

Thesis (Ph. D.)--University of Virginia, 1997. / Spine title: Ca²⁺ sensitization of smooth muscle. Includes bibliographical references (108-130). Also available online through Digital Dissertations.

Thesis (M.S.)--University of Missouri--Columbia, 2003. / "December 2003." Typescript. Vita. Includes bibliographical references (leaves 84-96). Also issued on the Internet.

Thesis (M.S.)--University of Missouri--Columbia, 2003. / "December 2003." Typescript. Vita. Includes bibliographical references (leaves 84-96). Also issued on the Internet.

Thesis (Ph. D.)--School of Pharmacy and Dept. of Chemistry. University of Missouri--Kansas City, 2004. / "A dissertation in pharmaceutical sciences and chemistry." Advisor: Ashim K. Mitra. Typescript. Vita. Description based on contents viewed Feb. 23, 2006; title from "catalog record" of the print edition. Includes bibliographical references (leaves 142-169). Online version of the print edition.

Thesis (Ph. D.)--University of Missouri-Columbia, 2006. / The entire dissertation/thesis text is included in the research.pdf file; the official abstract appears in the short.pdf file (which also appears in the research.pdf); a non-technical general description, or public abstract, appears in the public.pdf file. Vita. "December 2006" Includes bibliographical references.

Η επαναστένωση των στεφανιαίων αρτηριών μετά από αγγειοπλαστική αποτελεί μια συχνή επιπλοκή, που αναπαριστά την επουλωτική απόκριση του αρτηριακού τοιχώματος στο μηχανικό τραυματισμό. Οι στατίνες σταθεροποιούν τις αθηρωματικές πλάκες, αφενός μειώνοντας τα λιπίδια και τη θρομβογενητικότητά τους και αφετέρου μέσω της αντιφλεγμονώδους δράσης τους και της βελτίωσης της ενδοθηλιακής λειτουργίας. Πρόσφατες πειραματικές μελέτες αποδεικνύουν ότι η ιβαμπραδίνη ελαττώνοντας την καρδιακή συχνότητα συντελεί στη μείωση του μεγέθους της αθηρωματικής πλάκας . Πρωταρχικός σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η ανάπτυξη ενός καινοτόμου και ασφαλούς μοντέλου διωτιαίας επαγωγής μηχανικού τραυματισμού στην κατιούσα θωρακική αορτή κονίκλων Νέας Ζηλανδίας, διατρεφόμενων με υπερχοληστερολαιμική δίαιτα, ως εναλλακτικό μοντέλο προσομοίωσης της επαναστένωσης των στεφανιαίων αγγείων. Επιπλέον, η μελέτη αυτή σχεδιάστηκε για να καθορίσει αν η υπερχοληστερολαιμική δίαιτα προάγει την εξέλιξη αυθόρμητων και επαγόμενων από αγγειοπλαστική αθηρωματικών βλαβών και αν η σιμβαστατίνη και η ιβαμπραδίνη αναστέλλουν περαιτέρω την αθηρωμάτωση και την επαναστένωση. Υλικό-μέθοδοι: Τα πειραματόζωα τυχαιοποιήθηκαν σε 2 πειραματικά πρωτόκολλα, που περιλάμβαναν 40 κονίκλους το καθένα, ανάλογα με το αν επρόκειτο να υποβληθούν σε μηχανικό τραυματισμό ή όχι. Εν συνεχεία, οι κόνικλοι του κάθε πειραματικού πρωτοκόλλου τυχαιοποιήθηκαν σε 4 ομάδες που περιλάμβαναν 10 ζώα η καθεμιά ως εξής: ομάδα Α- ομάδα αθηρογενετικής δίαιτας (4% δίαιτα εμπλουτισμένη σε χοληστερόλη), ομάδα Β- αθηρογενετική δίαιτα σε συνδυασμό με σιμβαστατίνη (5 mg/kg/day) ομάδα Γ- αθηρογενετική δίαιτα σε συνδυασμό με ιβαμπραδίνη (5 mg/kg/day) και ομάδα Δ – αθηρογενετική δίαιτα σε συνδυασμό με ταυτόχρονη χορήγηση σιμβαστατίνης (5mg/kg/day) και ιβαμπραδίνης (5 mg/kg/day) για 9 εβδομάδες. Μία εβδομάδα αργότερα, διάστημα ικανοποιητικό για την αύξηση των επιπέδων της χοληστερόλης τα πειραματόζωα του πειραματικού πρωτοκόλλου Ι υποβλήθηκαν σε τραυματισμό με μπαλόνι της κατιούσας θωρακικής αορτής μέσω διαδερμικού καθετηριασμού της ωτιαίας αρτηρίας. Στο τέλος των 9 εβδομάδων έγινε ευθανασία των κονίκλων, εκτομή της ανιούσας και της κατιούσας θωρακικής αορτής και ιστολογική / ανοσοϊστοχημική αξιολόγηση με αντισώματα έναντι των αφρωδών μακροφάγων (RAM 11) και της α-ακτίνης λείων μυϊκών κυττάρων (HHF-35). Ενώ, τμήμα της τραυματισθείσας κατιούσας αορτής καταψύχθηκε για μοριακή εκτίμηση της νίτρωσης των πρωτεϊνών με Western Blot. Τέλος, έγινε ιστομορφομετρική ποσοτικοποίηση της υπερπλασίας του νέου έσω χιτώνα και προσδιορισμός του λόγου έσω /μέσου χιτώνα , της αυλικής και της συνολικής περιοχής του αγγείου με το λογισμικό Image J. Αποτελέσματα: Οι τραυματισθείσες κατιούσες αορτές ανέδειξαν ιστολογικά σοβαρότερες αθηρωματικές βλάβες και σημαντική αύξηση του λόγου έσω /μέσου χιτώνα σε σύγκριση με τις μη τραυματισθείσες. Η χορήγηση σιμβαστατίνης πέρα από την ελάττωση των επιπέδων της χοληστερόλης, οδήγησε σε σημαντική ελάττωση του αριθμού των αφρωδών μακροφάγων και των SMCs και σε περαιτέρω αναστολή των αυθόρμητων και των επαγόμενων από αγγειοπλαστική αθηρωματικών βλαβών. Επιπλέον, η σιμβαστατίνη οδήγησε σε σημαντική ελάττωση της υπερπλασίας του έσω χιτώνα και του λόγου έσω /μέσου χιτώνα στις τραυματισθείσες και μη τραυματισθείσες αορτές. Ενώ, η σιμβαστατίνη ανέστειλε σημαντικά την ελάττωση της περιοχής του αυλού και της συνολικής περιοχής της τραυματισθείσας αορτής, διατηρώντας το αγγειακό τοίχωμα σε επίπεδο αντίστοιχο με το φυσιολογικό. Η ιβαμπραδίνη εμφάνισε σημαντική ελάττωση των αφρωδών μακροφάγων στις αυθόρμητες και επαγόμενες από αγγειοπλαστική αθηρωματικές βλάβες, αποκαλύπτοντας μικρότερη αποτελεσματικότητα τη σιμβαστατίνη. Η ιβαμπραδίνη δεν κατόρθωσε να ελαττώσει σημαντικά τον αριθμό των SMCs στις αυθόρμητες βλάβες της ανιούσας και στις επαγόμενες από αγγειοπλαστική αθηρωματικές βλάβες της τραυματισθείσας κατιούσας αορτής. Ωστόσο, εμφάνισε σημαντική ελάττωση των SMCs στις μη τραυματισθείσες κατιούσες αορτές. Η ιβαμπραδίνη ανέστειλε την επαγωγή σοβαρών αυθόρμητων και επαγόμενων από αγγειοπλαστική βλαβών και ελάττωσε σημαντικά την υπερπλασία του έσω χιτώνα και του λόγου έσω / μέσου χιτώνα. Ωστόσο, η ιβαμπραδίνη αποκάλυψε σημαντική απώλεια του αυλού και της συνολικής περιοχής του τραυματισθέντος αγγείου παρά την ελάττωση της υπερπλασίας του έσω χιτώνα. Σε μοριακό επίπεδο η σιμβαστατίνη και η ιβαμπραδίνη ανέστειλαν την επαγόμενη από χοληστερόλη καθώς και την επαγόμενη από χοληστερόλη και αγγειοπλαστική νίτρωση σε θέση τυροσίνης των πρωτεϊνών σε εκχυλίσματα κατιούσας αορτής. Συμπεράσματα: Η σιμβαστατίνη και η ιβαμπραδίνη ανέστειλαν την αθηρογένεση στις τραυματισθείσες με μπαλόνι και μη τραυματισθείσες αορτές υπερλιπιδαιμικών κονίκλων. Ειδικότερα, η σιμβαστατίνη και η ιβαμπραδίνη ανέστειλαν την υπερπλασία του έσω χιτώνα και σε μοριακό επίπεδο ελάττωσαν το οξειδωτικό στρες. Καινοτόμο εύρημα της μελέτης αποτελεί η προστατευτική δράση της σιμβαστατίνης στη διατήρηση του αυλού και στην αναστολή της περιοριστικής αναδιαμόρφωσης του αγγείου, μετά από τραυματισμό με μπαλόνι. Η ιβαμπραδίνη αποκάλυψε σημαντική απώλεια του αυλού και επαγωγή της αρνητικής αναδιαμόρφωσης του αγγείου μετά από τραυματισμό με μπαλόνι. Στο σημείο αυτό πρέπει να τονιστεί η δυνητική ευεργετική δράση της ιβαμπραδίνης στην αναστολή της επαναστένωσης μετά από τοποθέτηση stent, όπου η υπερπλασία του έσω χιτώνα αποτελεί το μοναδικό μηχανισμό επαναστένωσης. Συνεπώς, η σιμβαστατίνη και ιβαμπραδίνη δυνητικά κατέχουν ανασταλτικό ρόλο στην επαναστένωση των στεφανιαίων μετά από τοποθέτηση stent, εύρημα που χρήζει περαιτέρω τεκμηρίωση με κλινικές μελέτες. / Coronary post- angioplasty restenosis constitutes a common complication, depicting arterial wall healing response to mechanical injury. Statins stabilize atherosclerotic plaques either by reducing their lipids levels’ and their thrombogenicity or by restoring endothelial function through anti-inflammatory action. Recent studies demonstrate that ivabradine via heart rate reduction contributes to the reduction of atherosclerotic plaque size. Primary aim of this study is the demonstration of an innovative and safe model of transauricular balloon angioplasty in the descending thoracic aorta of high-cholesterol fed rabbits, as an alternative model of coronary restenosis simulation. In addition, this study was designed to determine if hypercholesterolemic diet promotes the development of spontaneous and angioplasty-induced atherosclerotic lesions and further if simvastatin and ivabradine inhibit atherogenesis and restenosis progression. Materials and Methods: Rabbits randomized in two experimental protocols of 40 animals each, based on the mechanical injury induction or not. Rabbits of each experimental protocol further randomized to 4 groups of 10 animals each, as follows: group A or group of atherogenic diet (4% hypercholesterolemic diet), group B or group of atherogenic diet plus simvastatin (5 mg/kg/day), group C or group of atherogenic diet plus ivabradine (5 mg/kg/day), and group D or group of atherogenic diet plus simvastatin (5 mg/kg/day) combined with ivabradine (5 mg/kg/day) for 9 weeks. A week later, after the sufficient elevation of cholesterol levels, rabbits of experimental protocol I underwent transauricular balloon angioplasty of descending aorta. At the end of 9 weeks, rabbits euthanisized and ascending and descending aortas removed for further histological and immunochemical evaluation with a foam macrophage antibody (RAM-11) and a SMCs a-actin antibody (HHF-35). Furthermore, a segment of descending aortas was frozen for the Western Blot evaluation of protein tyrosine nitration. Also, histomorphometric quantification of intimal thickening, intima /media ratio, lumen and total vessel area was performed using Image J software. Results: Injured thoracic aortas revealed more severe histological lesions and further more significant increase of intima/media ratio compared to non-injured. Beyond its lipid lowering effect, simvastatin resulted in significant reduction of the amount of foam cells and SMCs and further inhibition of spontaneous and angioplasty induced lesions. Moreover, simvastatin reduced significantly intimal thickening and intima / media ratio in both injured and non-injured aortas. Also, simvastatin inhibited significantly the lumen and total vessel reduction after balloon angioplasty. Ivabradine revealed a significant reduction of foam cells in spontaneous and angioplasty induced atherosclerotic lesions, showing less effectiveness compared with simvastatin. Ivabradine did not attempt to reduce significantly the number of SMCs in spontaneous lesions of ascending aortas and in angioplasty-induced lesions, respectively. While, ivabradine reduced significantly the amount of SMCs in non-injured descending aortas. Ivabradine inhibited the development of severe spontaneous and angioplasty-induced atherosclerotic lesions as well as intimal thickening and intima/media ratio. Despite the inhibition of intimal hyperplasia, ivabradine revealed a significant lumen and total vessel area reduction. In molecular level simvastatin and ivabradine inhibited both the cholesterol and cholesterol/ angioplasty induction of tyrosine nitration in proteins of descending aortas. Conclusions: Both simvastatin and ivabradine inhibited atherogenesis in injured and non-injured aortas of hyperlipidemic rabbits. Specifically, simvastatin and ivabradine inhibited intimal thickening and further reduced oxidation stress in molecular level. Innovative finding of the study constitutes the protective effect of simvastatin, concerning the lumen restoration and further the inhibition of constrictive remodelling after balloon angioplasty. Ivabradine revealed a significant lumen loss and further induction of constrictive remodelling after balloon angioplasty. However, it should be noted the potential beneficial impact of ivabradine on restenosis inhibition after stent deployment, as intimal hyperplasia comprises the only mechanism of restenosis in this case. Consequently, simvastatin and ivabradine possess a potentially inhibitory role in coronary restenosis after stent deployment, fact that should be further documented with clinical trials.

Made available in DSpace on 2016-05-17T16:51:46Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2015-11-03. Added 1 bitstream(s) on 2016-05-17T16:55:38Z : No. of bitstreams: 1 000860125.pdf: 2144441 bytes, checksum: ecb35b63c1ad4deb4ecb1a021fcb8317 (MD5) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / O estudo foi realizado com 56 coelhos do grupo genético Botucatu desmamados com 35 dias de idade e acompanhados até atingirem 79 dias. O objetivo foi avaliar a ansiedade de coelhos em crescimento frente a dois tipos de enriquecimento: o ambiental e o social. Os animais foram distribuídos em um delineamento inteiramente casualizado, com arranjo fatorial de 2 x 2 (com ou sem enriquecimento físico e com ou sem enriquecimento social), com 4 repetições. Os animais com enriquecimento social foram alojados em oito gaiolas coletivas, seis por gaiola; já os animais privados do contato social foram alojados em oito gaiolas individuais. Chapas galvanizadas foram instaladas nas paredes laterais destas gaiolas para evitar o contato visual entre os animais. Metade das gaiolas (individuais e coletivas), definidas ao acaso, foi enriquecida com pedaços de eucalipto dependurados no teto da gaiola. A avaliação da ansiedade foi realizada com o uso do labirinto em cruz elevado, por meio dos comportamentos de locomoção e os relacionados à ansiedade (imobilização). Realizou-se a observação do tempo de latência até mover-se para um dos braços, bem como o número de entradas e o tempo gasto em cada um dos braços abertos e fechados. Duas observações foram realizadas, cada uma com duração de 5 minutos: a primeira aos 49 e a segunda aos 77 dias de idade. Houve avaliação do desempenho de crescimento dos animais (ganho de peso, consumo e conversão alimentar). Os coelhos alojados sem enriquecimento social permaneceram mais tempo tanto nos braços abertos quanto nos braços fechados, que os animais em grupo. Contudo os animais com enriquecimento social demoraram menos tempo para entrar nos braços abertos, bem como para chegar até o final dos mesmos, além de apresentarem maior número de mergulhos. Nos animais alojados em grupo, os mais velhos fizeram mais tentativas de entrar nos braços abertos que os mais... / The study was carried out with 56 rabbits from the Botucatu genetic group weaned at 35 days of age and followed up to 79 days of age. The objective was to evaluate the anxiety of growing rabbits using two types of enrichment: physical and social. The animals were assigned to a completely randomized design with a 2 x 2 factorial arrangement (with or without physical enrichment and with or without social enrichment), with four replicates. The animals with social enrichment were allocated six per cage in eight wire cages whereas the animals deprived of social contact were housed in eight individual wire cages. Galvanized sheets were adapted to the lateral parts of these cages to avoid the visual contact with other animals. Half the cages, randomly chosen, were enriched with eucalyptus sticks hung to the cage ceiling. The evaluation of anxiety was conducted using the elevated plus maze, through the locomotor activity and immobilization behaviors. The latency time to enter one of the arms, as well as the number of entries into and the time spent in each of the arms (open and closed) were recorded. Two observations were made, with the duration of 5 minutes each: the first at 49 and the second at 77 days of age. Growth performance was also assessed (average daily gain, feed consumption and feed conversion). The rabbits housed without social enrichment stayed longer both in the open and closed arms than the animals housed in groups. However, the later showed shorter latency to enter the open arms as well as to reach the end of the open arm, besides presenting a higher number of head dipping. Group-housed animals made more entries into the open arms when they were older than when they were younger. Isolated animals, on the other hand, showed the opposite response: a higher number of entries into the open arms when they were younger than when they were older. The rabbits in physically enriched environment show ... / FAPESP: 12/17157-7