Les ORPphilins regroupent plusieurs familles de molécules naturelles, à forte activité cytotoxique qui présentent un mécanisme d'action original, en inhibant OSBP, une protéine responsable du transport intra-cellulaire du cholestérol. Cependant, elles sont toutes difficiles d’accès, que ce soit par extraction à partir des organismes dont elles sont issues ou par synthèse chimique.Les schweinfurthines (SWs), isolées de plantes du genre Macaranga, font partie de ces ORPphilins, et sont étudiées par notre équipe depuis plusieurs années. Lors de ces études, il a notamment été montré qu’un analogue non actif, mais bioprécurseur probable de ces SWs était présent en grande quantité dans ces plantes. Le premier objectif de cette thèse a été de faire l’hémisynthèse des SWs et d’analogues non naturels à partir de ce bioprécurseur.Les SWs sont particulièrement actives sur le glioblastome multiforme (GBM), qui est actuellement de très mauvais pronostic. Le traitement consiste aujourd’hui en une chirurgie suivie d’une radiothérapie combinée à une chimiothérapie utilisant le témozolomide (TMZ), un agent alkylant de l’ADN. De nombreuses résistances au TMZ se développent et les récidives sont fréquentes. Or, il a été montré qu’une molécule duale liant de manière covalente deux molécules anti-cancéreuses présentant un mode d’action complémentaire pouvait présenter une synergie d’effets. Le deuxième objectif de cette thèse a donc été de synthétiser et d’évaluer biologiquement différentes molécules duales SW-TMZ.Enfin, une nouvelle molécule de structure originale a été isolée et identifiée des plantes du genre Macaranga. Ce composé présente une activité cytotoxique sur le glioblastome similaire à celle des SWs, et a la même cible protéique que les ORPphilins. Le dernier volet de cette thèse a eu pour objet la synthèse totale de cette molécule, et d’analogues, leur évaluation biologique et la détermination de premières relations structure-activité sur cette nouvelle série chimique.En conclusion, les travaux menés au cours de cette thèse ont permis la synthèse de molécules cytotoxiques, naturelles ou inspirées de produits naturels, ciblant OSBP. Ces molécules pourront ultérieurement servir d’outils moléculaires pour mettre en lumière leur mécanisme d’action encore mal connus et identifier les liens entre transport du cholestérol et cancer. / ORPphilins are a set of several families of natural molecules with strong cytotoxic activity, that have an original mechanism of action by inhibiting OSBP, a protein responsible for the intracellular transport of cholesterol. However, they are all difficult to access, either by extraction from the organisms from which they are derived or by chemical synthesis.Schweinfurthins (SWs), isolated from plants of the genus Macaranga, are part of these ORPphilins, and have been studied by our team for several years. In these studies, it was shown that a non-active but probable bioprecursor analogue of these SWs was present in large amounts in these plants. The first objective of this thesis was to hemisynthezise SWs, and non-natural analogues from this bioprecursor.SWs are particularly active on multiform glioblastoma, which is currently a very poor prognosis. Today, the treatment consists of surgery followed by radiotherapy combined with chemotherapy using temozolomide (TMZ), an alkylating agent of DNA. Many resistances to TMZ develop and recurrences are frequent. However, it has been shown that a dual molecule covalently binding two anti-cancer molecules with a complementary mode of action may present a synergy of effects. The second objective of this thesis was therefore to synthesize and biologically evaluate different SW-TMZ dual molecules.Finally, a new molecule with an original structure has been isolated and identified from plants of the genus Macaranga. This compound has cytotoxic activity on glioblastoma similar to that of SWs, and has the same protein target as ORPphilins. The last part of this thesis focused on the total synthesis of this molecule, and of analogues, their biological evaluation and the determination of the first structure-activity relationships on this new chemical series.In conclusion, the work carried out during this thesis made it possible to synthesize cytotoxic molecules that are either natural or inspired by natural products, targeting OSBP. These molecules can later be used as molecular tools to highlight their as yet poorly understood mechanism of action and identify the links between cholesterol transport and cancer.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / Le tissu adipeux brun (TAB) est un organe responsable de la thermogenèse ne reposant pas sur le frissonnement et il est activé lors de l'exposition au froid afin de prévenir la diminution de la température corporelle. Son activation chronique entraîne une augmentation importante de son volume associée à une hausse de la dépense énergétique. Cette augmentation de la dépense énergétique pourrait mener à un rétablissement de la balance énergétique déséquilibrée, principale raison derrière le développement de l'obésité et le diabète de type 2. Afin de promouvoir la dépense énergétique du TAB, il est avant tout nécessaire de comprendre comment il se développe et fonctionne. La protéine mechanistic targ et of rapamycin (mTOR), une kinase qui s'associe à d'autres protéines pour former les complexes protéiques mTORC1 et mTORC2, s'est révélée être essentielle dans le développement et le fonctionnement du TAB. En parallèle, le rôle de DEP domain-containing mTOR-interacting protein (DEPTOR), un des composants de mTORC1 et 2, dans la modulation de l'activité des deux complexes a été décrit dans de nombreux contextes. Cependant, son action au sein du TAB n'a pas encore été établie. Les travaux réalisés dans le cadre de cette thèse ont démontré que l'expression de DEPTOR dans l'organisme murin est parmi les plus élevées au sein du TAB et qu'elle est induite lors de l'exposition au froid. In vitro, l'expression de DEPTOR augmente lors de la différenciation des préadipocytes bruns en adipocytes bruns matures. La délétion de Deptor dans des préadipocytes bruns in vitro perturbe fortement l'adipogenèse et la capacité thermogénique. Son rôle in vivo a également été étudié dans des modèles murins ayant subi une délétion de Deptor de manière constitutive ou induite afin de déterminer son importance dans le développement et le fonctionnement du TAB, respectivement. Les résultats obtenus à partir de ces modèles ont démontré que bien que DEPTOR soit essentielle dans l'adipogenèse brune in vitro, elle reste dispensable pour le développement et l'activation du TAB et donc plus globalement pour la thermogenèse ne reposant pas sur le frissonnement. / Brown adipose tissue (BAT) is an organ responsible for non-shivering thermogenesis and is activated in response to cold to prevent the decrease of body temperature. This chronic activation induces a strong increase of the BAT volume and energy expenditure. This increase is of great interest since it could be used to restore the energy balance, whose imbalance leads to the development of obesity and type 2 diabetes. In order to promote BAT energy expenditure, it is necessary to understand the mechanisms behind its development and function. Studies on this topic show the importance of the mechanistic target of rapamycin (mTOR) protein, a kinase associated with other proteins to form the complexes mTORC1 and mTORC2, in the development and function of the BAT. Furthermore, the role of DEP domain-containing mTOR-interacting protein (DEPTOR), which is part of mTORC1 and 2, in the modulation of the activity of both of these complexes was described in several models. However, its action in the BAT has yet to be characterized. This thesis revealed that DEPTOR expression within the mouse is among the highest in the BAT and that it is induced following the exposition to cold. In vitro, DEPTOR expression increases in brown preadipocytes differentiating into mature brown adipocytes. DEPTOR knockdown in vitro greatly disturbs adipogenesis and thermogenic capacity in differentiating brown preadipocytes. Its role in vivo was also studied in mouse models allowing the constitutive or induced knockout of Deptor expression to determine its importance in the development and function of the BAT, respectively. The results obtained from these models showed that although DEPTOR is essential for brown adipogenesis in vitro, it is dispensable for the development and activation of the BAT and thus for non-shivering thermogenesis in vivo.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Ce travail de thèse concerne la synthèse de commandes référencées capteur pour les robots non holonomes, dans le cadre de l'approche par fonctions transverses, ainsi que l'étude de la robustesse de ces lois de commande.<br />La commande de robots non holonomes a été très étudiée ces quinze dernières années. Cependant, lorsque l'on souhaite stabiliser la pose complète du robot, la synthèse de lois de commande robustes vis-à-vis d'erreurs d'estimation de l'état du robot (qui dans la pratique découlent typiquement d'erreurs sur les modèles des capteurs) reste un problème ouvert. La problématique principale de cette thèse se situe à ce niveau. <br />Les résultats développés dans cette thèse portent essentiellement sur deux aspects. Le premier concerne la façon d'utiliser les signaux capteurs pour la synthèse de lois de commande. Plusieurs méthodes de synthèse de commande sont proposées dans ce travail, en particulier, par analogie avec la commande des robots manipulateurs, nous proposons une synthèse directe dans l'espace des signaux capteurs. La deuxième partie de ce travail, plus fondamentale, porte sur l'analyse et l'évaluation des propriétés de robustesse des schémas de commande vis-à-vis d'incertitudes sur les modèles de capteurs. Des résultats théoriques de stabilité sont établis, puis validés et complétés par des simulations ainsi que par des résultats expérimentaux.

Le comportement face à l'impact d'une poudre dépend de sa taille, de sa distribution granulométrique, des propriétés mécaniques du matériau et de l'installation industrielle. Parmi la grande diversité des approches possibles pour l'étude de l'impact de matériaux pulvérulents, notre installation expérimentale de test se démarque en permettant d'obtenir une information complète de ce qui se passe au cours d'un impact élémentaire : l'impact normal de particules uniques sur cible. <br /><br />La méthodologie d'étude permet de déterminer l'influence de l'énergie mise en jeu sur la broyabilité des solides impactés. Outre une comparaison qualitative des profils de rupture, une comparaison quantitative est obtenue grâce à la définition de paramètres physiques et sensibles de fragmentation : seuil d'attrition et broyabilité exprimée en création de surface par unité d'énergie. <br /><br />Le test fournit une classification des comportements. En impact unique, actuellement, trois types sont mis en évidence : fragile, complexe ou ductile. L'étude du multi-impact révèle la non équivalence avec l'impact unique : un solide n'est pas broyé identiquement si on lui fournit une énergie en un ou plusieurs impacts. <br /><br />Il permet également d'observer l'influence de l'angle d'impact, de la taille du solide, de sa distribution de taille, de sa structure, de son procédé de fabrication, et plus généralement de son "histoire" sur son comportement en impact sur cible. En outre, des informations plus fondamentales peuvent être obtenues : lien structure du solide-caractéristiques de fragmentation ; mécanismes de fracture ; transition fragile-ductile ; efficacité de broyage ; estimation de la température atteinte au cours de l'impact...

L’attention visuelle est un processus cognitif qui priorise le traitement de l’information visuelle d’une région particulière du champ visuel. En électroencéphalographie, la méthode des potentiels reliés aux évènements permet l’extraction de composantes associées à divers processus cognitifs. La N2pc, une composante latéralisée caractérisée par une déflexion négative entre 180 et 300 ms post-stimulus du côté controlatéral à l’hémichamp dans lequel l’attention est déployée, reflète les processus impliqués dans le déploiement de l’attention visuo-spatiale. De nombreuses études antérieures ont soulevé plusieurs facteurs pouvant moduler cette composante, provenant d’autant de processus de bas niveau que de processus de haut niveau. Cette présente étude comporte une série d’expériences qui approfondit les connaissances sur le rôle de l’attention sur le traitement et la représentation des items dans les champs récepteurs des aires extrastriées du cortex visuel. Ces études démontrent ainsi que l’attention peut effectivement éliminer l’influence d’un distracteur dissimilaire à la cible lorsque celui-ci se retrouve dans le même champ visuel que l’item auquel l’attention est attribuée. Cependant, lorsque l’item est similaire à la cible, son influence ne peut être éliminée. De plus, cette présente étude identifie le rôle des filtres précoces et tardifs de haut niveau sur la sélection attentionnelle. / Visual attention is a cognitive process that improves the limited capacity of the visual system by prioritising the processing of information within the attended area of the visual field. Using the event-related potentials method, components associated to such cognitive processes can be extracted from electroencephalographic activity. The N2pc, a lateralized component characterised by a negative deflection between 180 – 300 ms post-stimulus in the posterior electrodes of the hemisphere contralateral to the attended visual hemifield, reflects processes associated to the deployment of visuospatial attention. Previous studies have identified numerous factors, both from bottom-up and top-down influences, capable of modulating this component. The present study expands our understanding of attention on the processing of information from within and between receptive fields in the extrastriate visual cortex. Particularly, the present study shows that attention can be dissociated from salient items when these are dissimilar to the target and that their influence is eliminated when this particular item is located within the same receptive field as the attended item. Additionally, this study recognizes the influence of early and late target-filter processes on attentional selection.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

L’attention visuelle est un processus cognitif qui priorise le traitement de l’information visuelle d’une région particulière du champ visuel. En électroencéphalographie, la méthode des potentiels reliés aux évènements permet l’extraction de composantes associées à divers processus cognitifs. La N2pc, une composante latéralisée caractérisée par une déflexion négative entre 180 et 300 ms post-stimulus du côté controlatéral à l’hémichamp dans lequel l’attention est déployée, reflète les processus impliqués dans le déploiement de l’attention visuo-spatiale. De nombreuses études antérieures ont soulevé plusieurs facteurs pouvant moduler cette composante, provenant d’autant de processus de bas niveau que de processus de haut niveau. Cette présente étude comporte une série d’expériences qui approfondit les connaissances sur le rôle de l’attention sur le traitement et la représentation des items dans les champs récepteurs des aires extrastriées du cortex visuel. Ces études démontrent ainsi que l’attention peut effectivement éliminer l’influence d’un distracteur dissimilaire à la cible lorsque celui-ci se retrouve dans le même champ visuel que l’item auquel l’attention est attribuée. Cependant, lorsque l’item est similaire à la cible, son influence ne peut être éliminée. De plus, cette présente étude identifie le rôle des filtres précoces et tardifs de haut niveau sur la sélection attentionnelle. / Visual attention is a cognitive process that improves the limited capacity of the visual system by prioritising the processing of information within the attended area of the visual field. Using the event-related potentials method, components associated to such cognitive processes can be extracted from electroencephalographic activity. The N2pc, a lateralized component characterised by a negative deflection between 180 – 300 ms post-stimulus in the posterior electrodes of the hemisphere contralateral to the attended visual hemifield, reflects processes associated to the deployment of visuospatial attention. Previous studies have identified numerous factors, both from bottom-up and top-down influences, capable of modulating this component. The present study expands our understanding of attention on the processing of information from within and between receptive fields in the extrastriate visual cortex. Particularly, the present study shows that attention can be dissociated from salient items when these are dissimilar to the target and that their influence is eliminated when this particular item is located within the same receptive field as the attended item. Additionally, this study recognizes the influence of early and late target-filter processes on attentional selection.

La radiothérapie par microfaisceaux (MRT) synchrotron est une méthode de radiothérapie alternative pour les tumeurs cérébrales, qui présente l'avantage unique de pouvoir déposer de très hautes doses d'irradiation (plusieurs 100aines de Gy) au niveau de la masse tumorale. En effet, le fractionnement spatial des rayons X en microfaisceaux parallèles de quelques dizaines de micromètres s'est montré efficace dans le traitement des tumeurs cérébrales du rongeur tout en préservant le tissu cérébral péritumoral. Pour autant, son mode d'action sur le plan biologique n'est qu'en partie connu. Si l'effet différentiel de cette irradiation sur les vaisseaux sains et tumoraux a pu être démontré ces dernières années, il ne peut expliquer à lui seul l'efficacité de la MRT. Dans ce travail, nous avons établi une description de la réponse transcriptomique précoce des tissus sains et tumoraux (gliosarcome 9L) à la MRT et les fonctions biologiques et voies de signalisation associées. Ces résultats constituent une base de données interrogeable à partir d'hypothèses précises. Cette base a ainsi permis d'identifier des transcrits impliqués dans la réponse de la tumeur à la MRT et dont l'inhibition n'interfèrerait pas avec la réparation des tissus sains : nous avons proposé 3 cibles potentielles qui permettraient d'augmenter l'index thérapeutique de la MRT. (i) L'inhibition radio-induite d'un groupe de 13 gènes (Plk1, Cdc20, Ccnb1, Pttg1, Bub1, Dlgap5, Cenpf, Kif20a, Traf4af1, Depdc1b, Mxd3, Cenpe et Cenpf), participerait au contrôle tumoral précoce après MRT par la perturbation de la division cellulaire et pourrait être amplifié pour prolonger l'inhibition de la croissance tumorale. (ii) La mise à profit de l'activation du promoteur de Clecsf6 au sein des tumeurs irradiées permettrait la surexpression locale, via les monocytes modifiés et infiltrés, de protéine d'intérêt thérapeutique. (iii) Areg (codant pour l'Amphiréguline) est surexprimé au sein du tissu tumoral après MRT et son implication connue dans la chimio/radiorésistance nous conduit à considérer que son inhibition pourrait être une stratégie de renforcement des effets de la MRT. Par ailleurs, nous avons montré que la MRT engendrait de meilleurs résultats sur le contrôle tumoral et la survie animale qu'une irradiation synchrotron en champ plein (avec une dose équivalente à la vallée MRT). Cependant, aucune différence transcriptomique ne pouvant soutenir cet effet n'a pu être mis en évidence. / Synchrotron Microbeam Radiation Therapy (MRT) is a novel form of radiosurgery of brain tumors which allows high dose deposition (few hundreds of Gy) in pathologic tissues. The spatial fractionation of the incident beam into arrays of near-parallel microbeams has shown efficiency on brain tumors implanted in rodents while sparing normal tissues. The preferential effects observed on tumor vessels could not entirely explain the efficiency of MRT and other biological mechanisms might be involved in tumor control. In this work, we described the early whole transcriptomic responses of normal and tumoral (9L gliosarcoma) tissues to MRT and the associated biofunctions and pathways. This provides a questionable data base which can be used by the whole MRT community. This base allows to identify transcripts involved in tumor response to MRT and which inhibition would have no consequence in healthy tissue repair. We identified 3 relevant targets which might increase the therapeutic index of MRT. (i) The radio-induced inhibition of a cluster of 13 genes (Plk1, Cdc20, Ccnb1, Pttg1, Bub1, Dlgap5, Cenpf, Kif20a, Traf4af1, Depdc1b, Mxd3, Cenpe and Cenpf) may be involved in tumor control after MRT through the deregulation of cell division and could be amplified to continue the tumor growth inhibition. (ii) We might benefit from the activation of the Clecsf6 promoter in irradiated tumors by delivering, via modified and injected monocytes, some therapeutic proteins. (iii) Finally, Areg (encoding for Amphiregulin) is overexpressed in tumors after MRT and its involvement described in chimio/radioresistance enable to consider that its inhibition might help in tumor control after irradiation. We also showed that MRT induces a greater tumor control and survival rates compared with similar broad beam irradiations but no differences in transcriptomic responses have been highlighted.

Avec les dernières augmentations de l'intensité maximale de laser réalisable grâce à de courtes impulsions à haute puissance (gamme femtoseconde) un intérêt a surgi dans les sources de plasma laser potentiels. Les lasers sont utilisés en radiographie proton, allumage rapide, hadronthérapie, la production de radioisotopes et de laboratoire astrophysique. Au cours de l'interaction laser-cible, les ions sont accélérés par des processus physiques différents, en fonction de la zone de la cible. Tous ces mécanismes ont un point commun: les ions sont accélérés par des champs électriques intenses, qui se produisent en raison de la séparation de forte charge induite par l'interaction de l'impulsion laser avec la cible, directement ou indirectement. Deux principales sources distinctes pour le déplacement de charge peuvent être mis en évidence. Le premier est le gradient de charge provoquée par l'action directe de la force ponderomotive de laser sur les électrons dans la surface avant de la cible, qui est la prémisse pour le processus d'accélération des radiations de pression (RPA). Une deuxième source peut être identifiée comme provenant du rayonnement laser qui est transformée en énergie cinétique d'une population d'électrons relativistes chaud (~ quelques MeV). Les électrons chauds se déplacent et font recirculer à travers la cible et forment un nuage d'électrons relativistes à la sortie de la cible dans le vide. Ce nuage, qui se prolonge pour plusieurs longueurs de Debye, crée un champ électrique extrêmement intense longitudinal, la plupart du temps dirigé le long de la surface normale, ce qui, par conséquent, est la cause de l'accélération d'ions efficace, qui conduit à l'accélération cible normale gaine (TNSA) processus . Le mécanisme TNSA permet d'utiliser des géométries différentes cibles afin de parvenir à une meilleure focalisation des faisceaux de particules de l'ordre de plusieurs dizaines de microns, avec des densités d'énergie élevées. Les électrons chauds sont produits par l'irradiation d'une feuille solide avec une impulsion laser intense; ces électrons sont transportés à travers la cible, la formation d'un champ électrostatique fort, normal à la surface cible. Protons et les ions chargés positivement de la surface arrière de la cible sont accélérés par ce domaine jusqu'à ce que la charge de l'électron est compensée. La densité d'électrons chauds et la température dans le vide arrière dépendent des propriétés géométriques et de composition cibles tels que la courbure de la cible, les structures de mise au point d'impulsion et de microstructure pour l'accélération de protons améliorée. Au cours de ma première année, j'ai étudié les effets de la géométrie de la cible sur le proton et l'ion énergie et la distribution angulaire afin d'optimiser les faisceaux de particules laser accéléré au moyen de deux dimensions (2D) particule-in-cell (PIC) simulations de l'interaction de l'ultra-court impulsions laser avec plusieurs cibles microstructurées. Également au cours de cette année, je l'ai étudié la théorie derrière les modèles utilisés. / With the latest increases in maximum laser intensity achievable through short pulses at high power (femtosecond range) an interest has arisen in potential laser plasma sources. Lasers are used in proton radiography, rapid ignition, hadrontherapy, production of radioisotopes and astrophysical laboratory. During the laser-target interaction, the ions are accelerated by different physical processes, depending on the area of ​​the target. All these mechanisms have one thing in common: the ions are accelerated by intense electric fields, which occur due to the separation of high charge induced by the interaction of the laser pulse with the target, directly or indirectly. Two main distinct sources for charge displacement can be identified. The first is the charge gradient caused by the direct action of the laser ponderomotive force on the electrons in the front surface of the target, which is the premise for the pressure ramping acceleration (RPA) process. A second source can be identified as coming from the laser radiation which is transformed into kinetic energy of a hot relativistic electron population (~ a few MeV). The hot electrons move and recirculate through the target and form a cloud of relativistic electrons at the exit of the target in a vacuum. This cloud, which extends for several lengths of Debye, creates an extremely intense longitudinal electric field, mostly directed along the normal surface, which is therefore the cause of effective ion acceleration, which leads to the normal target sheath acceleration (TNSA) process. The TNSA mechanism makes it possible to use different target geometries in order to obtain a better focusing of the beams of particles on the order of several tens of microns, with high energy densities. Hot electrons are produced by irradiating a solid sheet with an intense laser pulse; these electrons are transported through the target, forming a strong electrostatic field, normal to the target surface. Protons and positively charged ions from the back surface of the target are accelerated by this domain until the charge of the electron is compensated. The density of hot electrons and the temperature in the back vacuum depend on the target geometric and compositional properties such as target curvature, pulse and microstructure tuning structures for enhanced proton acceleration. In my first year I studied the effects of target geometry on the proton and energy ion and angular distribution in order to optimize the accelerated laser particle beams by means of two-dimensional (2D) particle -in-cell (PIC) simulations of the interaction of ultra-short laser pulses with several microstructured targets. Also during this year, I studied the theory behind the models used.