[pt] A Doença de Parkinson (DP) é caracterizada pela ocorrência de sintomas motores. No entanto, sintomas não motores, como depressão e comprometimento cognitivo, são comuns e não devem ser ignorados. A presente dissertação investigou a frequência dos sintomas depressivos e seus efeitos na cognição de indivíduos com DP com declínio cognitivo leve (DCL). Foram avaliados 48 sujeitos com DP e 44 controles (GC), com idade entre 50 e 80 anos e escolaridade superior a 4 anos, todos com DCL e sem diagnóstico de depressão. Os participantes foram submetidos à avaliação clínica com neurologista, seguida de avaliação neuropsicológica. Os sintomas depressivos foram mensurados com o uso do Inventário de Depressão de Beck. Dificuldade no trabalho, fadiga e distúrbio do sono foram sintomas mais frequentes no grupo DP, enquanto o grupo sem DP apresentou além de distúrbios do sono, sintomas de irritabilidade e diminuição da libido. A presença destes sintomas mostrou-se associada a prejuízo da atenção combinado a déficit de memória episódica, especialmente em tarefas de reconhecimento de novas informações verbais. Os sintomas depressivos prevalentes nos Parkinsonianos com DCL podem ser atribuídos à DP, dificultando o diagnóstico diferencial entre essas condições. / [en] Parkinson s Disease (PD) is characterized by the occurrence of motor symptoms. However, non motor symptoms such as depression and cognitive impairment are common and should not be ignored. This thesis investigated the frequency of depressive symptoms and their effect on cognition in individuals with PD with mild cognitive impairment (MCI). Forty eight subjects with PD and 44 controls (CG), aged between 50 and 80 years and higher education to four years, all with MCI and undiagnosed depression were studied. The participants underwent clinical evaluation with a neurologist, followed by neuropsychological assessment. Depressive symptoms were measured using the Beck Depression Inventory. Difficulty in work, fatigue and sleep disorders were more frequent symptoms in PD group, whereas the group without PD presented beyond sleep disorders, symptoms of irritability, and decreased libido. The presence of these symptoms was found to be associated with loss of attention combined to episodic memory deficits, especially in recognition tasks of new verbal information. The prevalent depressive symptoms in parkinsonians with MCI can be attributed to PD, complicating the differential diagnosis between these conditions.

[pt] Embora o envelhecimento normal tenha como consequência o acúmulo de cobre, ferro e zinco no cérebro, isso se torna mais relevante na neurodegeneração. Há muito tempo que o dobramento defeituoso de proteínas tem sido associado ao desenvolvimento de algumas doenças degenerativas, chamadas de agregopatias. A ligação a metais geralmente é um fator promotor da agregação de tais proteínas, bem como do estresse oxidativo generalizado quando metais redox-ativos estão envolvidos. Neste sentido, o uso de terapias que têm como alvo a desomeostase metálica tem sido motivo de intensa pesquisa nos últimos anos. Os compostos atenuadores da interação metal-proteína (MPACs, Metal-Protein Attenuating Compounds) são quelantes moderados que visam interromper interações metal-proteína anormais específicas. Nosso grupo de pesquisa já estabeleceu que a classe química das N-acilidrazonas compõe um conjunto de MPACs verdadeiramente promissores para o manejo bioinorgânico de agregopatias exacerbadas por metais. Nosso composto-líder, INHHQ, entretanto, não apresenta parâmetros farmacocinéticos ideais, o que pode constituir um obstáculo em seu caminho para se tornar um fármaco comercial. O presente trabalho consiste no estudo de cinquenta e cinco N-acilidrazonas de estrutura relacionada (INHHQ mais cinquenta e quatro análogos) e na seleção dos melhores candidatos como quelantes moderados, chamados MPACs, no contexto de agregopatias humanas importantes. Os compostos foram projetados por meio de mudanças racionalmente efetuadas na estrutura do INHHQ, que podem reduzir sua taxa de hidrólise, melhorar sua solubilidade em meio aquoso e ajustar sua afinidade de coordenação por cobre. Inicialmente, foram realizadas análises farmacológicas in silico para determinar algumas características dos compostos que são relevantes no desenvolvimento de um novo fármaco. Os valores de referência para permeação da barreira hematoencefálica, em conjunto com a solubilidade em água, foram limitantes para selecionar compostos para a próxima etapa. As hidrazonas com melhor perspectiva farmacológica teórica foram sintetizadas (9 compostos mais INHHQ) e caracterizadas minuciosamente, tanto em solução quanto no estado sólido. Além disso, seus perfis de resistência à hidrólise foram determinados e, quando possível, também seus coeficientes de partição experimental octanol/água. Um total de oito hidrazonas foram selecionadas para as etapas seguintes. Estes compostos foram então novamente avaliados in silico, desta vez com relação ao seu potencial tóxico teórico, o que demonstrou que a presença da porção orto-piridina derivada do aldeído leva a uma moderada toxicidade. Isso foi provado experimentalmente por meio de ensaios de sobrevivência em células H4 de neuroglioma humano. Ademais, a inibição de agregação proteica em um modelo celular de sinucleinopatia foi avaliada para todas os oito compostos selecionados. A N-acilidrazona 1d, contendo o grupamento 1-metilimidazol, superou as expectativas, sendo não só o análogo mais estável e menos tóxico, mas também o que mais interferiu no padrão de inclusões de proteína no modelo celular avaliado, tornando-as menos compactas e, portanto, mais acessíveis para serem clivadas por proteinase-K. Além disso, este composto se liga seletivamente a formas agregadas da proteína (alfa)-Syn, conforme comprovado por meio de experimentos de RMN-STD. Uma série de caracterizações biofísicas in vitro adicionais por RMN foram realizadas com o propósito de avaliar a capacidade de 1d de competir com monômeros de proteína (alfa-sinucleína) pela ligação de íons cobre(I) e cobre(II), que são centrais na patologia da doença de Parkinson. Uma desejada preferência por cobre(I) foi observada. A constante de afinidade aparente desta N-acilidrazona por cobre(II) foi determinada através de cálculos baseados no método de Job e encontra-se na ordem de 5,66. Devido aos promissores resultados apresentados pelo grupo de hidrazonas derivadas do 1-metilimidazol-2-carboxaldeído, quatro compostos da classe foram parte de um pedido de patente depositado junto ao Instituto Nacional da Propriedade Industrial (INPI), que inclui uma estrutura Markush mais genérica. Além disto, os compostos foram avaliados qualitativamente frente a um modelo de formação de grânulos de estresse (SGs, Stress Granules), para se obter uma perspectiva do efeito dessas N-acilidrazonas sobre essas importantes inclusões. Nesse âmbito, três dos quatro ligantes contendo 1-metilimidazol em sua estrutura apresentaram, mais uma vez, resultados encorajadores, evitando completamente a formação de SGs a uma concentração de 100 (micro)mol L-1. Finalmente, embora as agregopatias exacerbadas por metais apresentem certas características em comum, como por exemplo proteínas que são propensas a se agregar após a interação com íons metálicos, essas doenças são multifatoriais, e pode-se esperar que N-acilidrazonas estruturalmente diferentes tenham atividades distintas em modelos experimentais de diversas patologias. Neste sentido, embora hidrazonas derivadas de piridina-2-carboxaldeído não tenham mostrado resultados significativos na agregação da proteína α-sinucleína, elas atuam como agentes protetores de peptídeos com relação aos efeitos deletérios da oxidação catalisada por cobre em um fragmento mutante da proteína priônica humana. Através da coleta de todos esses dados teóricos, químicos, espectroscópicos e biológicos, foi estabelecida uma relação qualitativa entre estrutura e atividade, a fim de determinar a influência de cada característica estrutural no desempenho de uma hidrazona como MPAC. Acredita-se que o presente trabalho possa constituir uma contribuição significativa para o campo de estudo em questão, abrindo novas perspectivas para o desenvolvimento de compostos atenuadores da interação metal-proteína para a terapia de agregopatias exacerbadas por metais. / [en] Although normal aging results in an accumulation of copper, iron and zinc in the brain, this becomes more relevant in neurodegeneration. Protein misfolding has long been linked with the development of some degenerative diseases, called aggregopathies. Metal binding is generally a factor for promoting the aggregation of such proteins, as well as generalized oxidative stress when redox-active metals are involved. In this sense, the use of therapies that target metal dyshomeostasis has been the subject of intense research in recent years. Our research group has already established that N-acylhydrazones compose a set of truly encouraging agents for the bioinorganic management of metal-enhanced aggregopathies. Our lead compound, INHHQ, however, does not present ideal pharmacokinetic parameters, which might constitute an obstacle in its path towards becoming a commercial drug. The present work consists of the study of fifty-five N-acylhydrazones of related structure (INHHQ plus fifty-four analogues) and in the selection of the best candidates as moderate chelators, Metal-Protein Attenuating Compounds (MPACs), in the context of important human aggregopathies. The ligands were designed through rationally thought changes in INHHQ s structure. Initially, in silico analyses were conducted. Blood-brain barrier crossing reference values, together with water solubility, were limiting features to select compounds for the next step. The hydrazones with the best theoretical pharmacological prospect (9 compounds plus INHHQ) were synthesized and thoroughly characterized, both in solution and in the solid state. Moreover, their hydrolysis resistance profiles were determined and, when possible, also their experimental octanol/water partition coefficient. A total of eight hydrazones were selected for the next phases, in which their effect on the survival of H4 cells and their ability of inhibiting protein aggregation in a cellular model of synucleinopathy were evaluated. 1-methylimidazole-containing N-acylhydrazone 1d excelled the expectations, being not only the most stable and least toxic analogue, but the one which interfered the most with protein inclusion patterns in the evaluated model, making them less compact. Furthermore, this compound binds selectively to aggregated forms of the (alpha)-Syn protein, as proven through STD experiments. A series of additional in vitro biophysical characterizations by NMR were carried out with the purpose of evaluating the ability of 1d to compete with monomers of (alpha)-Syn for the binding of copper(I) and copper(II) ions, which are central to Parkinson s disease pathology. A desired preference for copper(I) was observed. The apparent affinity constant of this N-acylhydrazone for copper(II) was determined through calculations based on the Job method and is in the order of 5.66. A qualitative structure-activity relationship was established for the synthesized compounds. We believe that the present work may constitute a significant contribution to the field of study in question, opening new perspectives for the development of MPACs for the therapy of metal-enhanced aggregopathies.

[pt] A doença de Parkinson (DP) é considerada a segunda doença neurodegenerativa mais comum e suas características motoras são muito mais conhecidas que as não motoras, mas o comprometimento funcional está presente em quase todos os casos. A Estimulação Cerebral Profunda (ECP), que consiste na estimulação elétrica de estruturas subcorticais para diminuir ou cessar os sintomas motores, tem sido usada como uma ferramenta para maior controle dos sintomas motores e está ganhando terreno em estudos com sintomas não motores. É por esse motivo que foi realizada uma revisão sistemática para conhecer os instrumentos utilizados na avaliação neuropsicológica de pessoas com DP submetidas à cirurgia ECP nos núcleus subtalâmicos (NST), além de investigar também se surgiriam efeitos cognitivos após a cirurgia. Além disso, uma bateria neuropsicológica computadorizada, a CompCog, foi validada para pessoas com DP de um hospital público da cidade do Rio de Janeiro e também foi usada para comparar os estágios ON e OFF de 9 pacientes, de uma clínica privada, que fizeram a implantação da ECP-NST. Com as revisões sistemáticas foi possível elaborar um protocolo de avaliação neuropsicológica, posteriormente utilizado nos estudos empíricos e verificar que a fluência verbal foi o aspecto que apresentou maior diferença entre os estágios ON e OFF dos pacientes com ECP-NST. No estudo de validação clínica da CompCog foi possível estabelecer pontos de corte para as pessoas com DP e no estudo de comparação entre estágios ON e OFF de pessoas com DP e ECP-NST foi possível identificar que as variáveis de tempo como tempo médio de reação e tempo total, foram capazes de diferenciar os dois estágios, ON e OFF, da amostra de 9 pessoas nos subtestes de memória incidental, memória episódica e controle inibitório, além de apresentar uma tendência à diferenciação na atenção, velocidade de processamento e memória episódica. / [en] Parkinson s disease (PD) is considered the second most common neurodegenerative disease and its motor characteristics are much better known than non-motor ones, but functional impairment is present in almost all cases. Deep Brain Stimulation (DBS), which consists of electrical stimulation of subcortical structures to decrease or stop motor symptoms, has been used as a tool for greater control of motor symptoms and is gaining ground in studies with non-motor symptoms. It is for this reason that a systematic review was carried out to find out the instruments used in the neuropsychological assessment of people with PD who underwent DBS surgery in subtalamic nuclei (STN) and to investigate whether cognitive effects would arise after surgery. In addition, a computerized neuropsychological battery, the CompCog, was validated for people with PD from a public hospital in the Rio de Janeiro city and was also used to compare ON and OFF stages of 9 patients, from a private clinic, who did the implementation of the DBS-STN. With systematic reviews, it was possible to develop a neuropsychological assessment protocol, later used in empirical studies and to verify that verbal fluency was the aspect that showed the greatest difference between the ON and OFF stages of patients with ECP-NST. In the clinical validation study of CompCog it was possible to establish cutoff points for people with PD and in the comparison study between ON and OFF stages of people with PD and ECP-NST it was possible to identify that the time variables such as mean reaction time and total time, were able to differentiate the two stages, ON and OFF, of the sample of 9 people in the subtests of incidental memory, episodic memory and inhibitory control, in addition to showing a tendency to differentiate in attention, processing speed and episodic memory.