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[en] SYNTHESIS AND CHARACTERIZATION OF BINUCLEATING LIGANDS DERIVED FROM THE ISONIAZID AND THEIR DINUCLEAR COPPER(II) COMPLEXES / [pt] SÍNTESE E CARACTERIZAÇÃO DE LIGANTES BINUCLEANTES DERIVADOS DA ISONIAZIDA E SEUS COMPLEXOS BINUCLEARES DE COBRE (II)

RAFAELA DOS SANTOS MORAES 28 July 2011 (has links)
[pt] Diante das limitações e dos efeitos colaterais indesejáveis observados na terapia do câncer com os derivados de platina, muitos esforços têm sido feitos com o objetivo de obter novas drogas mais eficazes e menos tóxicas, capazes de promover a clivagem oxidativa ou hidrolítica da cadeia do DNA e de outras estruturas subcelulares fundamentais. Até o presente momento, alguns complexos de cobre já foram desenvolvidos, e mostraram excelente atividade in vitro contra uma variedade de tumores. Assim, o conhecimento sobre a citotoxidade e seletividade dos complexos de cobre(II) contendo ponte de hidróxido é, portanto, de importância na busca por novos fármacos para o tratamento do câncer. Além disso, por se tratar de um metal fisiológico, os compostos de cobre costumam ser menos tóxicos que os derivados de platina, diminuindo assim efeitos colaterais indesejados e com isso possibilitando o aumento do arsenal quimioterápico disponível para o tratamento da doença. Neste contexto, foram desenvolvidos no presente trabalho dois ligantes binucleantes derivados da isoniazida (INH). Um desses ligantes, o não-simétrico N-isonicotinoil-2-hidroxi-3-{[(2-hidroxibenzil)(2-piridilmetil)amino]-metil}-5-metilbenzaldeído hidrazona, é inédito. Já o outro, o ligante simétrico N,N’-diisonicotinoil-2-hidroxi-5-metilisoftaldeído diidrazona, foi originalmente sintetizado por uma equipe liderada por Chen, em 1992. A partir destes ligantes, quatro novos complexos binucleares de Cu(II) contendo pontes exógenas hidroxo e acetato, todos eles contendo uma ponte do tipo -hidroxo entre os metais, foram sintetizados e caracterizados por diversas técnicas instrumentais de análise. Além disso, foram feitos cálculos teóricos com o objetivo de auxiliar as propostas quanto à estrutura dos compostos. Trabalhos futuros serão realizados a fim de investigar a atividade biológica destes complexos. / [en] Considering the limitations and undesirable side effects observed in cancer therapy with platinum derivatives, many efforts have been made with the aim of obtaining new drugs more effective and less toxic, able to promote the hydrolytic cleavage or oxidative DNA chain other subcellular structures critical. Until now, some copper complexes have been developed and showed excellent in vitro activity against a variety of experimental tumors. Thus, knowledge on the cytotoxicity and selectivity compounds of copper (II) containing bridging hydroxide is therefore of importance in the search for new drugs for cancer treatment. Moreover, because it is a physiological metal, its compounds are usually less toxic than platinum derivatives, thus reducing unwanted side effects and thereby enabling the increase of chemotherapeutic arsenal available for treatment of the disease. In this context, were developed in this work binucleantes two ligands derived from isoniazid (INH). One of these ligands, the non-symmetrical N-isonicotinoil-2-hydroxy-3-{[(2-hydroxybenzyl) (2-piridilmetil) amino]-methyl}-5-hydrazone methylbenzaldehyde, is new. But the other, the symmetrical ligand N, N -diisonicotinoyl-2-hydroxy-5-methylisophthalaldehyde dihydrazone, was originally synthesized by a team led by Chen in 1992. From these ligands, four new binuclear complexes of Cu (II) bridges containing exogenous hydroxo and acetate, all of which contain a hydroxo-bridge type between the metals were synthesized and characterized by various instrumental techniques of analysis. In addition, theoretical calculations were made with the aim of helping the proposals regarding the structure of the compounds. Future works will be performed to investigate the biological activity of these complexes.
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[en] EVALUATION OF THE REMOVAL OF CO AND CU FROM AQUEOUS SOLUTION BY BIOSORPTION / [pt] REMOÇÃO DE CU E CO CONTIDO EM SOLUÇÕES AQUOSAS POR BIOSSORÇÃO

22 March 2011 (has links)
[pt] Neste trabalho, foi avaliada a capacidade de biossorção dos metais pesados, cobre e cobalto, utilizando como material biossorvente a biomassa bacteriana Rhodococcus opacus uma espécie microbiana de natureza não patogênica pertencente ao gênero Rhodococcus. Durante o processo de biossorção foram estudados vários parametros operacionais como: o pH da solução, a concentração de biomassa, o tempo de contato, e a concentração inicial do metal. O processo de avaliação feita em relação ao pH indicou uma melhor remoção no valor de pH 6 para o Cobre e valor de pH 7 para o Cobalto. Com o pH estabelecido estudou-se as concentrações iniciais das espécies metálicas na faixa de 5 a 200 mg.L-1 Sendo obtido um melhor resultado com a concentração inicial 5 mg.L-1 para o metal cobalto e 15 mg.L-1 para o metal cobre. Logo em seguida foi avaliada a concentração inicial de biomassa numa faixa de 0,5 g.L-1 a 3,5 g.L-1 sendo a melhor porcentagem de remoção durante a concentração de biomassa de 3 g.L-1. Paralelamente foi avaliada a eficiência do processo de biossorção, após a realização de um pré-tratamento na biomassa com hidróxido de sódio 0,1M. Os resultados foram mostrados em gráficos de porcentagem de remoção e captação. Os dados correspondentes à capacidade de captação do R. opacus em função da concentração dos íons metálicos foram bem ajustados ao modelo da isoterma de Langmuir obtendo-se um R2 de 0,9986 para o Co2+ e 0,9783 para o Cu2+.Em relação ao tempo de adsorção verificou-se uma rápida adsorção dada em 1 minuto de contacto da biomassa com íon metálico, na qual ajustou ao modelo cinético de pseudo segunda ordem. As características da superfície do micro-organismo e os possíveis mecanismos de interação envolvidos na biossorção dos metais pesados pela biomassa bacteriana R. opacus, foram avaliadas com base em medições de potencial zeta, análise por espectrometria no infravermelho e análise de micrografias obtidas no microscópio eletrônico de varredura (MEV). / [en] In this study, was evaluated the biosorption capacity of heavy metals, copper and cobalt, using a bacterial biomass Rhodococcus opacus as biosorbent microbial a species of non-pathogenic nature of the genus Rhodococcus. During the process of biosorption were avaliated various operating prametros as: The pH of the solution, biomass concentration, contact time and initial metal concentration. The process of evaluation made in relation to the pH indicated a better removal at pH 6 and pH 7 for Coper and Cobalt. With the established pH were avaliated the initial concentrations of metal species in the range from 500 to 200 mg.L-1 after were evaluated the initial biomass concentration from 0.5 to 3.5g.L-1 being the best percentage of removal occurring in the biomass concentration of 3g.L-1. In parallel were evaluated the efficiency of the biosorption process after the completion of a pre-treatment with sodium hydroxide 0.1M The results were shown in graphs of percentage removal and uptake. The corresponding data to the uptake capacity of R. opacus depending on the concentration of metal ions were well fitted to the model of the Langmuir isotherm to yield an R2 of 0.9986 and 0.9783 for metals copper and cobalt. Regarding the adsorption time there was a rapid adsorption in which we indicated a kinetic model of pseudo second order. The surface characteristics of microorganisms and the possible interaction mechanisms involved in heavy metal sorption by R.opacus were evaluated based on measurements of zeta potential, analysis by infrared spectrometry and analysis in a scanning electron microscope (SEM).
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[en] TEMPORAL ANALYSIS OF COMMODITY COPPER PRICES´S USING THE BOX & JENKINS MODEL / [pt] ANÁLISE TEMPORAL DOS PREÇOS DA COMMODITY COBRE USANDO O MODELO BOX & JENKINS

BRUNO DE PAULA BALTAR 24 July 2009 (has links)
[pt] Essa dissertação aborda o comportamento da série de preços de uma commodity. Busca-se nessa pesquisa aplicar o modelo Box & Jenkins e verificar se este influencia a série de preços da commodity cobre. O estudo inicia-se com um histórico sobre esse mineral, posteriormente resgata-se a evolução dos trabalhos sobre esse tema e descreve-se detalhadamente esse modelo estatístico. Complementarmente ao estudo teórico, foi analisada uma série histórica de retornos de preços da commodity cobre com 19 anos de observações diárias do período entre 1990 e 2008, aplicando-se a metodologia Box & Jenkins. Foram realizados testes para normalidade, estacionaridade e auto-correlação, escolhendose os melhores modelos a serem utilizados. Ao final, conclui-se que os retornos da série de preços são influenciados pelos seus retornos passados, entretanto, baseando-se apenas nessa variável, o seu modelo de previsão a curto prazo tem performance apenas razoável. / [en] This paper studies the behavior of copper prices following the Box & Jenkins model. The dissertation aims to test the validity of this model in explaining the behavior of this commodity. Copper presents one of the most liquid contract among commodities which may increase the information within its price dynamics. This paper is structured as follows: the first section presents a brief historic evolution of copper prices; the second presents relevant previous papers on this matter; the third presents a deep description of the model used and; the fourth, the conclusion. The data set comprises 19 years of daily prices, between 1990 and 2008. Tests for normality, estacionarity and auto-correlation had been carried through, identifying the best models to be used. The paper concludes that past copper price returns partially explain the series future behavior. However, short term forecasting based only on this variable posts just modest performance.
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[en] IN-SITU REDUCTION SYNTHESIS AND MICROSTRUCTURAL CHARACTERIZATION OF CU-AL2O3 E NI-AL2O3 NANO-COMPOSITES / [pt] SÍNTESE POR REDUÇÃO IN-SITU E CARACTERIZAÇÃO MICROESTRUTURAL DOS NANO-COMPÓSITOS CU-AL2O3 E NI-AL2O3

MARCELO SENNA MOTTA 03 November 2003 (has links)
[pt] Os compósitos Cu-Al2O3 possuem excelente resistência a recozimentos em altas temperaturas bem como altas condutividades térmica e elétrica. Uma dispersão nanométrica uniforme de partículas cerâmicas na matriz metálica confere características únicas ao material, possibilitando a sua utilização como, por exemplo, resfriadores ativos. Por outro lado, estas propriedades são essencialmente dependentes da microestrutura do material, que por sua vez, varia de acordo com o método de preparação adotado. Os principais objetivos do presente trabalho são a introdução de um novo método de síntese e a caracterização microestrutural dos nano-compósitos Cu- Al2O3 e Ni- Al2O3. Este método é dividido em dois processos, ambos combinando as características de uma rota química para a preparação de uma mistura em pó de CuO ou NiO e Al2O3, com as vantagens do processamento in-situ de materiais, através da redução preferencial com H2 do CuO ou NiO. No processo 1, o Al2O3 é formado in-situ através da adição de uma solução de Al(NO3) 3 ao pó de CuO ou NiO. No processo 2, tanto o CuO ou NiO como o Al2O3 são formados in-situ a partir de uma solução contendo os nitratos de Cu ou Ni e Al. Os estudos termodinâmicos e cinéticos apresentados mostraram que as reduções do CuO para Cu e do NiO para Ni são viáveis, mesmo em baixas temperaturas (200-400oC). Amostras de Cu- Al2O3 (0,5, 1 e 5% em peso) foram analisadas por difração de Raios-X, microscopia eletrônica de varredura (MEV), e microscopia eletrônica de transmissão (MET) convencional, de alta resolução e de varredura. Os cristais de Cu da matriz variam de 50 a 250/300 nm para o Cu- Al2O3 (5% em peso)-processo 1 e possuem um tamanho médio de 500/600 nm para os compósitos contendo 0,5 e 1% em peso de Al2O3, também preparados pelo processo 1. O diâmetro das partículas de Al2O3 varia de 10 a 60/70 nm. Os nano- compósitos Cu- Al2O3 (0,5, 1 e 5 % em peso)-processo 2 possuem uma microestrutura formada por uma distribuição homogênea de Cu, Al e O. Os nano-compósitos preparados por ambos os processos apresentaram a formação de uma terceira fase, que pode ser CuAlO2 ou CuAl2O4. Nano-compósitos Ni- Al2O3 (0,5% em peso)-processo 2 também foram obtidos com sucesso, apresentando uma microestrutura similar a do Cu- Al2O3. Ligas Cu-Ni também foram obtidas em baixas temperaturas (400oC) através da redução por H2 de uma mistura de CuO-NiO preparada através do processo 2. / [en] Cu-Al2O3 composites are reported to have excellent resistance to high temperature annealing as well as high thermal and electrical conductivities. The uniform dispersion of nanometric ceramic particles in the metallic matrix provides unique characteristics to the material, enabling their application in high temperature and corrosive atmospheres. The special physico-chemical and mechanical properties are essentially dependent on the material`s microstructure, which in turn, will vary according to the composite preparation method. The main objectives of the present work are the introduction of a novel method for the preparation of Cu-Al2O3, Ni-Al2O3 nano- scale composites and their characterization. The preparation method is divided into two processes. In process 1, Al2O3 is formed in-situ by the addition of Al (NO3)3 solution to CuO powder, while in process 2, CuO or NiO and Al2O3 are formed in-situ from a water solution containing the dissolved nitrates of Cu or Ni and Al. Both the processes combine the advantages of chemical routes with that of in-situ processing, through the preferential H2 reduction of the CuO or NiO, contained in the mixture. The thermodynamics and kinetics studies presented have shown that the reductions of CuO to Cu and NiO to Ni are viable at a very low temperature (200-450oC). The Cu-Al2O3 (0.5, 1 and 5 wt%) specimens thus prepared have been examined by X-ray diffraction, scanning electron microscopy (SEM) and conventional, high resolution and scanning transmission electron microscopy (CTEM, HRTEM and STEM). The Cu crystals range from 50 to 300 nm for the Cu-Al2O3 (5 wt%)-process 1 and have an average grain size of 500/600 nm for the Cu-Al2O3 (0,5 and 1 wt%)-process 1, while the Al2O3 particles range from 10 to 60/70 nm in all cases. The Cu- Al2O3 (0.5, 1 and 5 %Peso)-process 2 composites are composed of a homogeneous dispersion of Cu, Al and O. Composites prepared by both the processes, have exhibited the formation of a third phase, which is suggested to be CuAlO2 and/or CuAl2O4. The Ni-Al2O3 (0.5 wt%) nano-scale composites have also been successfully prepared through process 2 and their characterization revealed a microstructure similar to that of the Cu-Al2O3 samples. By applying process 2, it has also been possible to co-form CuO and NiO. This co-formed oxide mixture has been reduced in H2 atmosphere at a low temperature of 400oC to produce a homogeneous nano-powder of a Cu-Ni (50 at%) alloy.
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[en] ISONIAZID-DERIVED LIGANDS AND THEIR COORDINATOR TO COPPER(II)AND ZINC(II) ÍONS: POTENTIAL METAL-PROTEIN ATTENUATING COMPOUNDS (MPACS) IN ALZHEIMER S DISEASE TERAPY / [pt] LIGANTES DERIVADOS DA ISONIAZIDA E SUA COORDENAÇÃO AOS ÍONS COBRE(II) E ZINCO(II): POTENCIAIS COMPOSTOS ATENUANTES DA INTERAÇÃO METAL-PROTEÍNA (MPACS) NA TERAPIA DA DOENÇA DE ALZHEIMER

LEONARDO VIANA DE FREITAS 29 July 2016 (has links)
[pt] A Doença de Alzheimer (DA) é uma desordem cerebral degenerativa, sendo progressiva e fatal, a qual se caracteriza por disfunções cognitivas e da memória. Uma observação característica na DA é a presença de depósitos fibrilosos insolúveis do polipeptídeo b-amilóide (Ab), que ocorre predominantemente em duas formas, Ab (1-40) e Ab (1-42). Muitas evidências indicam que as interações de Ab com os íons Cu(II) e Zn(II) podem estar relacionadas aos processos que levam à agregação deste peptídeo, já que aqueles foram encontrados nessas placas. Além disso, o cobre, por suas características eletroativas, pode contribuir para a geração de radicais livres, aumentando, desta maneira, o estresse oxidativo. Assim, a prevenção da agregação e a diminuição do estresse oxidativo são consideradas estratégias terapêuticas em potencial para a doença. Assim, destacam-se os compostos atenuantes na interação metal-proteína (MPACs, em inglês), que estão relacionados com a normalização da repartição e da distribuição de biometais, interrompendo as interações anômalas entre os íons metálicos e o peptídeo Ab. Neste trabalho, foram sintetizados dois potenciais MPACs derivados do agente micobactericida isoniazida: um deles com o fragmento 8-hidroxiquinolina (H2L1) e o outro, HL2, estruturalmente relacionado à melatonina. Disto resultam dois ligantes interessantes, capazes de coordenar íons metálicos de importância biológica através de seus átomos doadores N e O. As interações destes compostos com os biometais cobre e zinco foram estudadas no estado sólido pela síntese e caracterização de quatro novos complexos, dois com o íon Cu(II) (complexos 2 e 4) e dois com o íon Zn(II) (complexos 1 e 3). Estudos potenciométricos em solução (meio água/etanol 30/70 porcento v/v) envolvendo ambos os ligantes foram feitos a fim de se determinar as respectivas constantes de protonação, bem como as constantes de formação dos complexos envolvendo os íons em estudo. Realizou-se, para os dois ligantes, uma análise farmacológica in silico, mostrando que eles são atóxicos e que possuem um elevado DrugScore. Experimentos de RMN realizados com H2L1, o mais solúvel dos ligantes, demonstraram que, embora o composto não interaja diretamente com Ab, ele compete efetivamente com este peptídeo pelos íons Cu(II) e Zn(II). Em testes efetuados com ratos Wistar machos, o composto mostrou não ser tóxico em doses de até 200 mg kg-1. Os níveis de GSH (um indicador de estresse oxidativo) e de metalotioneínas no cérebro das cobaias tratadas com o composto são estatisticamente os mesmos daqueles observados nos animais controle (não injetados). Comportamento similar foi observado para os biometais cobre, zinco e ferro. Dessa forma, tais estudos para H2L1, revelaram que ele pode atuar como um potencial MPAC. / [en] Alzheimer s disease (AD) is a progressive and fatal degenerative brain disorder, characterized by cognitive and memory disorders. A characteristic feature of this disease is the presence of insoluble fibrillary deposits of the b-amyloid polypeptide (Ab), which occurs predominantly in two forms, Ab (1-40) and Ab (1-42). Accumulated evidence indicates that Ab interactions with Cu(II) and Zn(II) may be related to the processes that lead to the aggregation of this peptide, since these ions have been found in these plaques. In addition, copper, due to its electroactive characteristics, may contribute to the generation of free radicals, increasing oxidative stress. Thus, the prevention of the peptide aggregation and reduction of oxidative stress are considered potential therapeutic strategies for the disease. In this context, metal-protein interaction attenuating compounds (MPACs) are highlighted, which are related to the normalization of the allocation and distribution of biometals, interrupting the anomalous interactions between metal ions and the Ab peptide. In this study, two potential MPACs derived from the mycobactericidal agent isoniazid were synthesized: one with the 8-hydroxyquinoline (H2L1) fragment and the other, HL2, structurally related to melatonin. This produced two interesting ligands capable of coordinating metal ions of biological importance through their donor atoms N and O. The interactions of these compounds with biometals copper and zinc were studied in solid state by the synthesis and characterization of four new complexes, two with the Cu(II) ion (complexes 2 and 4) and two with the Zn(II) ion (complexes 1 and 3). In-solution potentiometric studies (water/ethanol 30/70 percent v/v medium) involving both ligands were conducted in order to determine their protonation constants, in addition to the formation constants of the complexes involving the ions under study. Pharmacological in silico analyses were performed for the two ligands and demonstrated that both are non toxic and have a high DrugScore. NMR experiments performed with H2L1, the most soluble of the ligands, demonstrated that, although the compound does not interact directly with Ab, it competes effectively with this peptide for Cu(II) and Zn(II) ions. In experiments carried out with male Wistar rats, the compound was shown to be non-toxic in doses up to 200 mg kg-1. GSH (an indicator of oxidative stress) and metallothionein levels in the brains of the animals treated with the compound are statistically the same as those observed in control animals (not injected). Similar behavior was observed for biometals copper, zinc and iron. Thus, these studies to H2L1 revealed that it can act as a potential MPAC.
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[pt] OTIMIZAÇÃO FÍSICO-QUÍMICA E ESTUDOS DE RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE DE N-ACILIDRAZONAS DERIVADAS DE ALDEÍDOS: APERFEIÇOAMENTO DE QUELANTES MODERADOS COMO UMA ESTRATÉGIA CONTRA AGREGOPATIAS EXACERBADAS POR METAIS / [en] PHYSICO-CHEMICAL OPTIMIZATION AND STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIP STUDIES OF ALDEHYDE-DERIVED N-ACYLHYDRAZONES: TOWARDS THE IMPROVEMENT OF MODERATE METAL CHELATORS AS A STRATEGY AGAINST METAL-ENHANCED AGGREGOPATHIES

DAPHNE SCHNEIDER CUKIERMAN 27 April 2021 (has links)
[pt] Embora o envelhecimento normal tenha como consequência o acúmulo de cobre, ferro e zinco no cérebro, isso se torna mais relevante na neurodegeneração. Há muito tempo que o dobramento defeituoso de proteínas tem sido associado ao desenvolvimento de algumas doenças degenerativas, chamadas de agregopatias. A ligação a metais geralmente é um fator promotor da agregação de tais proteínas, bem como do estresse oxidativo generalizado quando metais redox-ativos estão envolvidos. Neste sentido, o uso de terapias que têm como alvo a desomeostase metálica tem sido motivo de intensa pesquisa nos últimos anos. Os compostos atenuadores da interação metal-proteína (MPACs, Metal-Protein Attenuating Compounds) são quelantes moderados que visam interromper interações metal-proteína anormais específicas. Nosso grupo de pesquisa já estabeleceu que a classe química das N-acilidrazonas compõe um conjunto de MPACs verdadeiramente promissores para o manejo bioinorgânico de agregopatias exacerbadas por metais. Nosso composto-líder, INHHQ, entretanto, não apresenta parâmetros farmacocinéticos ideais, o que pode constituir um obstáculo em seu caminho para se tornar um fármaco comercial. O presente trabalho consiste no estudo de cinquenta e cinco N-acilidrazonas de estrutura relacionada (INHHQ mais cinquenta e quatro análogos) e na seleção dos melhores candidatos como quelantes moderados, chamados MPACs, no contexto de agregopatias humanas importantes. Os compostos foram projetados por meio de mudanças racionalmente efetuadas na estrutura do INHHQ, que podem reduzir sua taxa de hidrólise, melhorar sua solubilidade em meio aquoso e ajustar sua afinidade de coordenação por cobre. Inicialmente, foram realizadas análises farmacológicas in silico para determinar algumas características dos compostos que são relevantes no desenvolvimento de um novo fármaco. Os valores de referência para permeação da barreira hematoencefálica, em conjunto com a solubilidade em água, foram limitantes para selecionar compostos para a próxima etapa. As hidrazonas com melhor perspectiva farmacológica teórica foram sintetizadas (9 compostos mais INHHQ) e caracterizadas minuciosamente, tanto em solução quanto no estado sólido. Além disso, seus perfis de resistência à hidrólise foram determinados e, quando possível, também seus coeficientes de partição experimental octanol/água. Um total de oito hidrazonas foram selecionadas para as etapas seguintes. Estes compostos foram então novamente avaliados in silico, desta vez com relação ao seu potencial tóxico teórico, o que demonstrou que a presença da porção orto-piridina derivada do aldeído leva a uma moderada toxicidade. Isso foi provado experimentalmente por meio de ensaios de sobrevivência em células H4 de neuroglioma humano. Ademais, a inibição de agregação proteica em um modelo celular de sinucleinopatia foi avaliada para todas os oito compostos selecionados. A N-acilidrazona 1d, contendo o grupamento 1-metilimidazol, superou as expectativas, sendo não só o análogo mais estável e menos tóxico, mas também o que mais interferiu no padrão de inclusões de proteína no modelo celular avaliado, tornando-as menos compactas e, portanto, mais acessíveis para serem clivadas por proteinase-K. Além disso, este composto se liga seletivamente a formas agregadas da proteína (alfa)-Syn, conforme comprovado por meio de experimentos de RMN-STD. Uma série de caracterizações biofísicas in vitro adicionais por RMN foram realizadas com o propósito de avaliar a capacidade de 1d de competir com monômeros de proteína (alfa-sinucleína) pela ligação de íons cobre(I) e cobre(II), que são centrais na patologia da doença de Parkinson. Uma desejada preferência por cobre(I) foi observada. A constante de afinidade aparente desta N-acilidrazona por cobre(II) foi determinada através de cálculos baseados no método de Job e encontra-se na ordem de 5,66. Devido aos promissores resultados apresentados pelo grupo de hidrazonas derivadas do 1-metilimidazol-2-carboxaldeído, quatro compostos da classe foram parte de um pedido de patente depositado junto ao Instituto Nacional da Propriedade Industrial (INPI), que inclui uma estrutura Markush mais genérica. Além disto, os compostos foram avaliados qualitativamente frente a um modelo de formação de grânulos de estresse (SGs, Stress Granules), para se obter uma perspectiva do efeito dessas N-acilidrazonas sobre essas importantes inclusões. Nesse âmbito, três dos quatro ligantes contendo 1-metilimidazol em sua estrutura apresentaram, mais uma vez, resultados encorajadores, evitando completamente a formação de SGs a uma concentração de 100 (micro)mol L-1. Finalmente, embora as agregopatias exacerbadas por metais apresentem certas características em comum, como por exemplo proteínas que são propensas a se agregar após a interação com íons metálicos, essas doenças são multifatoriais, e pode-se esperar que N-acilidrazonas estruturalmente diferentes tenham atividades distintas em modelos experimentais de diversas patologias. Neste sentido, embora hidrazonas derivadas de piridina-2-carboxaldeído não tenham mostrado resultados significativos na agregação da proteína α-sinucleína, elas atuam como agentes protetores de peptídeos com relação aos efeitos deletérios da oxidação catalisada por cobre em um fragmento mutante da proteína priônica humana. Através da coleta de todos esses dados teóricos, químicos, espectroscópicos e biológicos, foi estabelecida uma relação qualitativa entre estrutura e atividade, a fim de determinar a influência de cada característica estrutural no desempenho de uma hidrazona como MPAC. Acredita-se que o presente trabalho possa constituir uma contribuição significativa para o campo de estudo em questão, abrindo novas perspectivas para o desenvolvimento de compostos atenuadores da interação metal-proteína para a terapia de agregopatias exacerbadas por metais. / [en] Although normal aging results in an accumulation of copper, iron and zinc in the brain, this becomes more relevant in neurodegeneration. Protein misfolding has long been linked with the development of some degenerative diseases, called aggregopathies. Metal binding is generally a factor for promoting the aggregation of such proteins, as well as generalized oxidative stress when redox-active metals are involved. In this sense, the use of therapies that target metal dyshomeostasis has been the subject of intense research in recent years. Our research group has already established that N-acylhydrazones compose a set of truly encouraging agents for the bioinorganic management of metal-enhanced aggregopathies. Our lead compound, INHHQ, however, does not present ideal pharmacokinetic parameters, which might constitute an obstacle in its path towards becoming a commercial drug. The present work consists of the study of fifty-five N-acylhydrazones of related structure (INHHQ plus fifty-four analogues) and in the selection of the best candidates as moderate chelators, Metal-Protein Attenuating Compounds (MPACs), in the context of important human aggregopathies. The ligands were designed through rationally thought changes in INHHQ s structure. Initially, in silico analyses were conducted. Blood-brain barrier crossing reference values, together with water solubility, were limiting features to select compounds for the next step. The hydrazones with the best theoretical pharmacological prospect (9 compounds plus INHHQ) were synthesized and thoroughly characterized, both in solution and in the solid state. Moreover, their hydrolysis resistance profiles were determined and, when possible, also their experimental octanol/water partition coefficient. A total of eight hydrazones were selected for the next phases, in which their effect on the survival of H4 cells and their ability of inhibiting protein aggregation in a cellular model of synucleinopathy were evaluated. 1-methylimidazole-containing N-acylhydrazone 1d excelled the expectations, being not only the most stable and least toxic analogue, but the one which interfered the most with protein inclusion patterns in the evaluated model, making them less compact. Furthermore, this compound binds selectively to aggregated forms of the (alpha)-Syn protein, as proven through STD experiments. A series of additional in vitro biophysical characterizations by NMR were carried out with the purpose of evaluating the ability of 1d to compete with monomers of (alpha)-Syn for the binding of copper(I) and copper(II) ions, which are central to Parkinson s disease pathology. A desired preference for copper(I) was observed. The apparent affinity constant of this N-acylhydrazone for copper(II) was determined through calculations based on the Job method and is in the order of 5.66. A qualitative structure-activity relationship was established for the synthesized compounds. We believe that the present work may constitute a significant contribution to the field of study in question, opening new perspectives for the development of MPACs for the therapy of metal-enhanced aggregopathies.
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[pt] COMPLEXOS MONONUCLEARES DE COBRE(II) E ZINCO(II) DERIVADOS DE LIGANTES OXÍMICOS COMPARTIMENTAIS E SEUS PRECURSORES: ESTUDOS ESTRUTURAIS E ESPECTROSCÓPICOS / [en] MONONUCLEAR COPPER(II) AND ZINC(II) COMPLEXES DERIVED FROM OXIMIC COMPARTMENTAL LIGANDS AND THEIR PRECURSORS: STRUCTURAL AND SPECTROSCOPIC STUDIES

MIRTES MATHEUS DAMACENO 30 August 2023 (has links)
[pt] Ligantes compartimentais são aqueles possuindo dois ou mais sítios polidentados de coordenação próximos, podendo fornecer um bom reconhecimento seletivo de íons metálicos em suas câmaras adjacentes. Neste contexto, o composto BPMAMFF {3-[N,N-bis(2-piridilmetil)aminometil]-5-metilsalicilaldeído} e o seu análogo HBPAMFF {3-[N,N-(2-piridilmetil)(2-hidroxibenzil)aminometil]-5-metilsalicilaldeído}, são ligantes compartimentais cujas características de reatividade os ressaltam como compostos de interesse para a Química de Materiais, a Nanotecnologia, a Química Bioinorgânica e outras áreas. Neste trabalho, BPMAMFF e HBPAMFF foram sintetizados, assim como seus respectivos derivados oxímicos BPMAMFF-ox e HBPAMFF-ox, visto que a adição do grupamento oxima pode potencializar algumas de suas propriedades. Assim, obteve-se 4 ligantes compartimentais, que foram caracterizados através de seus pontos de fusão, espectroscopia vibracional no IV e RMN de 1H. Além disto, 6 complexos de coordenação, sendo 5 deles inéditos, foram preparados a partir destes ligantes, sendo os complexos de cobre(II) obtidos para todos eles e os de zinco(II) sintetizados apenas para os derivados de BPMA. Todos os compostos de coordenação foram caracterizados no estado sólido através de espectroscopia vibracional no IV, termogravimetria e, quando possível, através de difração de raios X em monocristais. Os complexos diamagnéticos de zinco(II) também foram estudados através de RMN de 1H. Os resultados aqui apresentados mostram que a porção oxímica, diferentemente do esperado ao começo do projeto, não participa da coordenação a esses íons metálicos nas espécies mononucleares, ficando assim disponível para a coordenação de outros centros metálicos. Assim, estes complexos podem servir como blocos construtores na síntese de estruturas supramoleculares e polímeros de coordenação com as mais diversas aplicações. Por fim, a obtenção do complexo inédito [Cu(HBPAMFF)Cl2]·0,25 H2O, no qual observou-se pela primeira vez que o fenol terminal do ligante tripodal HBPAMFF não participa ativamente da coordenação, foi descrita por nós em um artigo publicado na revista Journal of Molecular Structure. / [en] Compartmental ligands are those that have two or more polydentate coordination sites close together , which can provide good recognition of metal ions in their adjacent chambers. In this context, the BPMAMFF {3 N N bis(2 pyridylmethyl)aminomethyl] 5 methylsalicylaldehyde} ligand and its analog ue, namely HBPAMFF {3 N N --(2 pyridylmethyl)(2 hydroxybenzyl)aminomethyl] 5 methylsalicylaldehyde}, are compartmental ligands whose reactivity features highlight them as compou nds of interest for Materials Chemistry, Nanotechnology, Bioinorganic Chemistry and other areas. In this work, BPMAMFF and HBPAMFF were synthesized, as well as their respective oximic derivatives BPMAMFF ox and HBPAMFF ox , since the addition of th is group can potentiate some of their properties. Thus, 4 compartmental ligands were obtained, which were characterized through their melting points, vibrational IR spectroscopy and 1 H NMR. Furthermore , 6 coordination complexes, 5 of them new , were prepared from th ese ligands, being the copper(II) complexes obtained for all of them and the zinc(II) complexes synthesized only for BPMA derivatives. All coordination compounds were characterized in the solid state by vibrational IR spectroscopy, thermogravimetry and, wh en possible, by X ray diffraction in single crystals. Zinc(II) diamagnetic complexes were also studied by 1 H NMR. The results presented here in show that the oximic moiety , unlike what was expected at the beginning of the project, does not participate in th e coordination of these metal ions in the mononuclear species, thus becoming available for the coordination of other metal centers. Hence , the se complexes can be used as building blocks in the synthesis of supramolecular structures and coordination polymer s with the most diverse applications. Finally, the obtention of the novel complex [Cu( HBPAMFF )Cl 2 ]·0.25 H 2 O, in which it was observed, for the first time, that the terminal phenol of the tripodal ligand HBPAMFF does not actively participate in coordination, was described by us in a p a per published in the Journal of Molecular Structure.
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[en] STUDY OF COPPER(II) AND ZINC(II) COMPLEXES WITH SOME POLYAMINES AND PHOSPHOCREATINE OR ATP / [pt] ESTUDO DE COMPLEXOS DE COBRE(II) E ZINCO(II) COM ALGUMAS POLIAMINAS E A FOSFOCREATINA OU O ATP

NATALIE WAISSMANN SZYFMAN 13 September 2011 (has links)
[pt] Foram estudados alguns sistemas binários de Cu(II) e Zn(II) formados com as poliaminas (PA= En, Tn, Put, Spd e Spm) e os complexos ternários (MLPA), onde L foi a PCr ou o ATP e PA uma das cinco poliaminas. O estudo foi realizado em solução aquosa por potenciometria, espectroscopia de ultravioleta-visível, Raman, RMN e RPE e cálculos de menor energia de estabilização e modelagem molecular. As constantes de estabilidade foram determinadas pela potenciometria. Os valores das constantes dos complexos com as poliaminas apresentam um comportamento bastante diferenciado entre os sistemas formados com o Cu(II) e Zn(II). A ordem dos valores das constantes de estabilidade dos sistemas com o Cu(II) é:CuPut<CuTn<CuEn<CuSpd<CuSpm, e dos sistemas com Zn(II) é: ZnPut<ZnEn<ZnTn<ZnSpm<ZnSpd. Esse comportamento diferenciado se deve a estrutura formada nos complexos. Enquanto o anel de 5 membros formado pelo complexo CuEn é mais estável do que o anel de 6 e 7 membros formados pelos complexos CuTn e CuPut, respectivamente, nos sistemas com o Zn(II) o complexo que forma anel de 6 membros (ZnTn) é mais estável do que o complexo que forma anel de 5 membros (ZnEn). Já o complexo ZnPut é o menos estável pela coordenação monodentada da poliamina ao Zn(II). Os complexos formados com Cu(II) e Zn(II) com a Spd e Spm também apresentam comportamento diferenciado. Com o Cu(II) as poliaminas Spd e Spm formam complexos se coordenando com três e quatro grupamentos amino, respectivamente. Com o Zn(II) a coordenação deve ser por três grupamentos amino nos dois complexos formados. Interações entre as poliaminas protonadas e os dois ligantes são observadas de um modo geral exceto no sistema Zn:ATP:Spd, e isso se deve a conformação que a molécula formada sofre que desfavorece a interação entre os ligantes. Interações entre as triamina (Spd) e tetramina (Spm) e a PCr, são observadas nos complexos ternários, para ambos os íons, mesmo quando estas não estão protonadas. Esta interação deve ser pelo átomo de nitrogênio não coordenado da poliamina e o átomo de oxigênio não coordenado da PCr. Neste trabalho foi possível esclarecer o modo de coordenação do Cu(II) com a PCr em solução, que é pelos grupamentos guanidino e fosfato do ligante, tanto no complexo binário como nos complexos ternários. Também para o Zn(II) a PCr se complexa do mesmo modo. O modo de coordenação do ATP ao Zn(II) tanto nos complexos binários como ternários, deve ser através dos grupamentos fosfatos PB e Py . / [en] Some binary systems of Cu(II) and Zn(II) with polyamines (PA=En, Tn, Put, Spd and Spm), and ternary complexes (MLPA) of Cu(II) and Zn(II), where L is PCr or ATP, and PA is one of the five polyamines, were studied. The study was performed in aqueous solution using potentiometry, ultraviolet-visible, Raman, NMR and EPR spectroscopies, and, calculations of the lowest stabilization energy for formed complexes and molecular modeling. The stability constants were determined by potentiometry. The order of the values of stability constants of the systems with Cu(II) is: CuPut<CuTn<CuEn<CuSpd<CuSpm. For systems with Zn(II) it is: ZnPut<ZnEn< ZnTn<ZnSpm<ZnSpd. This different behavior is due to the structures formed by the complexes. While the 5-membered ring formed by CuEn complex is more stable than the 6- and 7-membered ring complexes formed by CuTn and CuPut, respectively, in systems with Zn(II) the complex that forms the 6-membered ring (ZnTn) is more stable than 5-membered ring (ZnEn). The complex ZnPut is less stable than systems formed with other diamines, suggesting a monodentate coordination of this polyamine with Zn(II). The complexes formed by Cu(II) and Zn(II) with Spd and Spm also have a peculiar behavior. With Cu(II) the polyamines Spd and Spm form complexes by coordinating with three and four amino groups, respectively. With Zn(II) coordination should be through three amino groups in both complexes. Interactions between protonated polyamines and the two ligands are generally observed, except in the system Zn:ATP:Spd. This can be because of the conformation suffered by the molecule, hindering the interaction between the ligands. Interactions between the tridentate (Spd) and tetradentate (Spm) polyamines and PCr are observed in the ternary complexes for both ions, even when the PA´s are not protonated. This interaction should be between the non-coordinated nitrogen atom from the PA and the non-coordinated oxygen atom from PCr. It was possible to clarify the coordination mode of Cu(II) with PCr in solution, which occurs through the guanidine and phosphate groups of PCr, both in the binary and ternary complexes. The ion Zn(II) also coordinates in the same way. The coordination mode of ATP with Zn(II) in the binary and ternary complexes probably takes place through the PB and PY phosphates groups.
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[en] SYNTHESIS AND CHARACTERIZATION OF POLYAMINES, ADENOSINE 5`TRIPHOSPHATE, PHOSPHOCREATINE COMPOUNDS AND SOME BIOLOGICAL INTEREST METALS / [pt] SÍNTESE E CARACTERIZAÇÃO DE COMPOSTOS COM POLIAMINAS, ADENOSINA 5`TRIFOSFATO, FOSFOCREATINA E ALGUNS METAIS DE INTERESSE BIOLÓGICO

BARBARA LUCIA DE ALMEIDA 09 September 2008 (has links)
[pt] Este trabalho descreve a síntese e caracterização de compostos de Cu(II), Co(II) e Cd(II). As técnicas de caracterização utilizadas foram análise elementar, termogravimetria, UV-vis, espectroscopia de infravermelho, RMN (para complexos de Cd(II)), EPR (para complexos de cobre (II)) e difração de raio X, quando obtidos cristais. A primeira parte do trabalho foi a síntese de um novo complexo: [Cu(PCr)(H2O)], e os resultados sugerem que a PCr age como um ligante tridentado (o átomo de nitrogênio do grupo guanidino e os átomos de oxigênio dos grupos fosfato e carboxilato como sendo os átomos doadores). A quarta posição na esfera de coordenação é ocupada por uma molécula de água. Estes resultados foram confirmados através de cálculos computacionais (DFT/B3LYP:6- 311G procedimento teórico) e mostram que o cobre(II) está tetracoordenado com uma geometria quadrática plana. A segunda parte deste trabalho foi a síntese de quatro novos complexos do tipo [Cu(ATP)(poliamina)], contendo como ligante as poliaminas (PA): etilenodiamina, 1,3- diaminopropano, espermidina, espermina e o ATP. Os valores dos parâmetros paralelos de EPR para os complexos mostram que o íon cobre(II) está complexado através dos oxigênios dos fosfatos do ATP. Os dados da TG indicam que nos omplexos estão presentes moléculas de água de hidratação. A parte final deste trabalho foi o estudo das interações dos sistemas entre as poliaminas e os tetraclorometalatos. Quatorze novos compostos de Cu(II), Co(II) e Cd(II) de estequiometria [MCl4(poliamina)] contendo, além das poliaminas já citadas, a poliamina putrescina foram preparados. Um complexo de Co(II) com a estequiometria [CoCl2(H2O)4]Put.2HCl, foi preparado e formou cristais. / [en] This work describes the synthesis and characterization of Cu (II), Co(II) e Cd(II) compounds. The characterization was performed by means of elemental and thermogravimetric analysis, UV-vis, IR, RMN (for Cd(II) compounds), EPR (for Cu(II) compounds) and X-ray diffractometry (for crystals). The first part of this work was the synthesis of one new complex : [Cu(PCr)(H2O)] and the results suggest that PCr is acting as a tridentate ligand (the nitrogen atom of the guanidine group and the oxygen atom of the phosphate group and the carboxylate group being the donor atoms). The fourth position is occupied by a water molecule. These results were confirmed through computational calculations (DFT/B3LYP:6-311G theoretical procedure) and show that Cu(II) is tetracoordinated and arranged in a tetrahedric geometry. The second part of the study was the synthesis and characterization of four new complexes of the type [Cu(ATP)(polyamine)] containing as ligands the polyamines (PA): ethylenediamine, 1,3-diaminepropane, spermidine or spermine and ATP. The EPR parallel parameters values for the complexes show that Cu(II) is complexed through the oxygen atoms from the phosphates groups of ATP. TG data indicate that each complex has the presence of one water molecule of hydration. The final part of this work was the study of the interactions occurring in systems between tetrachlorometalates and the polyamines. Fourteen new compounds of Cu(II), Co(II) and Cd(II) of stoichiometry [MCl4(polyamine)] were prepared, containing all the polyamines cited before plus putrescine were prepared. One complex of Co(II) with the stoichiometry [CoCl2(H2O)4] Put.2HCl, has formed single crystals.
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[en] NEW DINUCLEAR ZN(II), CU(II) AND NI(II) COMPLEXES OF THE LIT LIGAND: POTENTIAL ANTINEOPLASTIC AGENTS / [pt] NOVOS COMPLEXOS BINUCLEARES DE ZN(II), CU(II) E NI(II) DO LIGANTE LIT: POTENCIAIS AGENTES ANTINEOPLÁSICOS

21 December 2021 (has links)
[pt] Câncer é o nome dado a um conjunto de mais de 100 doenças e entre as possibilidades de tratamento está a quimioterapia. Após a descoberta das propriedades antitumorais do complexo de coordenação comumente chamado cisplatina, um dos compostos mais utilizados em neoplasias malignas, o estudo dos complexos metálicos teve um grande impulso e alguns compostos promissores de cobre(II) já foram desenvolvidos. Por outro lado, bases de Schiff derivadas de aminas e aldeídos aromáticos têm apresentado uma ampla aplicação em muitas áreas de pesquisa, sendo que algumas são farmacologicamente utilizadas na terapia anti-hipertensiva, hipnótica e antineoplásica. Neste contexto, no presente trabalho, foi sintetizado e caracterizado um ligante imínico binucleante sulfonado derivado da taurina, já conhecido na literatura: (LIT) e, a partir deste, seus complexos inéditos de Zn(II), Cu(II) e Ni(II), que foram caracterizados pelas seguintes técnicas: espectroscopia vibracional e eletrônica, análise elementar de CHNS, análise termogravimétrica, espectroscopia de ressonância paramagnética eletrônica (EPR) e modelagem molecular computacional. Os novos compostos obtidos neste trabalho são, a saber: composto (1), composto (2) e composto (3), em que LIT representa uma forma parcialmente hidrolisada de LIT. Os complexos 1 e 2 são os primeiros compostos binucleares do ligante LIT descritos. Neles, os centros metálicos são tetracoordenados e apresentam uma ponte exógena acetato coordenada nas formas bidentada, para o composto 1, e monodentada, para 2. Esta diferença na coordenação da ponte se dá, provavelmente, devido aos distintos arranjos geométricos em torno dos metais: enquanto o zinco apresenta um arranjo tetraédrico, o cobre mostra um do tipo quadrático. O complexo 3 é binuclear, composto por um dímero altamente simétrico envolvendo, como dito acima, uma forma parcialmente hidrolisada de LIT. Os centros metálicos são hexacoordenados, ligados por pontes endógenas fenólicas. Tanto 2 quanto 3 são silenciosos ao EPR. Foi realizado também um ensaio de toxicidade aguda em Artemia salina para as espécies hidrossolúveis LIT e complexo 1. Este ensaio mostra boa correlação com a atividade citotóxica para alguns tumores sólidos humanos. / [en] Cancer is a name given to a set of more than 100 diseases and among the possibilities of treatment is chemotherapy. After the discovery of the antitumor properties of the coordination complex commonly called cisplatin, it is one of the compounds most used in malignancies. The study of metal complexes had a big boost and some promising copper(II) compounds have been developed. Furthermore, the Schiff bases derived from aromatic aldehydes and amines present a wide range of applications in many areas of research, some of which are pharmacologically used in antihypertensive, hypnotic, and antineoplastic therapy. In this context, in the present study, we synthesized and characterized a binucleating imine ligand, derivative of taurine, already known in the literature: (LIT). New dinuclear Zn(II), Cu(II) and Ni(II) complexes of this ligand were synthesized, and were characterized by the following techniques: vibrational and electronic spectroscopies, CHNS elemental analysis, thermogravimetric analysis, electron paramagnetic resonance (EPR) and computational molecular modeling. The new compounds obtained in this work are: composite (1), composite (2) composite (3), where LIT represents a LIT partially hydrolyzed form. Complexes 1 and 2 are the first dinuclear compounds of the LIT ligand described. In these, metal centers are tetracoordinated, with the presence of an exogenous acetate bridge, which shows a bidentate coordination mode for compound 1 and a monodentate coordination pattern for 2. This difference occurs probably due to different geometrical arrangements around the metal centers: while zinc has a tetrahedral coordination geometry, copper shows one of the square planar type. On the other hand, compound 3 a dinuclear complex, which is composed of a highly symmetric dimer involving, as mentioned above, a partially hydrolyzed form of LIT. The hexacoordinated metal centers are connected by two endogenous phenolic bridges. Both 2 and 3 are EPR silent. An acute toxicity test on Artemia salina shrimp was also carried out for the hydro-soluble species LIT and 1. This assay shows good correlation with cytotoxic activity for some human solid tumors.

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