Präeklampsie (PE) ist eine Komplikation, die während der Schwangerschaft auftritt, fast 2-8% aller Schwangerschaften betrifft und human spezifisch ist. PE ist eine der Hauptursachen für den Tod von Mutter und Kind. Eine abnormale Plazentaentwicklung aufgrund einer verminderten Trophoblasteninvasion und einem gestörten Umbau der Spiralarterien trägt zur Pathogenese der PE bei. Klinisch wird die PE durch Bluthochdruck und Proteinurie, auftretendnach der 20. Schwangerschaftswoche, diagnostiziert und kann durch eine Funktionsstörung von Organen begleitet werden. Bei besonders schweren Verläufen ist die frühzeitige Endbindung die letzte Möglichkeit das Überleben der Mutter zu gewährleisten. Das Ziel dieser Studie ist es, weitere Gene zu identifizieren, die durch ERVs in der menschlichen Plazenta spezifisch reguliert werden und in PE dysreguliert sind. Um dieses Ziel zu erreichen, wurde das Transkriptom von primären menschlichen Trophoblastenzellen von 5 gesunden und 5 früh einsetzenden PE-Plazenten mittels RNA-Sequenzierung analysiert. Es wurden 335 Gene identifiziert, welche eine höhere Expression in den Trophoblastenzellen im Vergleich zu anderen Geweben aufwiesen. Zusätzlich zeigten einige der Gene (n=88) eine Co-Regulation der Expression durch retrovirale LTRs (10-kb 5‘ des transcription start side (TSS) des Gens). Hauptinteresse lag hierbei auf den Genen, welche ebenfalls eine Dysregulation in der PE aufwiesen (n = 16). Diese Studie identifizierte EPS8L1, das durch primaten-spezifisches ERV-LTR (MLT1G1) in Trophoblastenzellen reguliert wird, als einen wichtigen Faktor in der Entwicklung der menschlichen Plazenta. EPS8L1 ist in der PE Plazenta dysreguliert und involviert in mehrere Signalwege und die Funktionalität von Trophoblasten wie Invasion, Angiogenese und Redoxhomöostase. Hierdurch führt diese Arbeit zu einem besseren Verständnis der PE und deren human-spezifischer Natur. / Preeclampsia (PE) is a complication that occurs during pregnancy and affects almost 2-8% of all pregnancies and is often regarded as a human-specific disorder.1,2 PE is one of the major causes of maternal and fetal death.1 Failure of the trophoblast cells to invade into the maternal decidua results in the improper remodeling of spiral arteries leading to PE pathogenesis. Clinically, it is diagnosed as a maternal syndrome, diagnosed by the new-onset of hypertension and proteinuria or other end-organ dysfunction after the 20th week of pregnancy. So far, the only effective treatment of the disorder is the removal of the placenta tissue and delivery of the infant. The aim of this study is to identify additional genes that are regulated by the human ERV-LTRs in the human placenta specifically, and are dysregulated in PE. To achieve this aim, the transcriptome of primary human trophoblast cells of 5 healthy and 5 early-onset PE placentas were analyzed by RNA sequencing (RNA-seq). RNA-seq analysis identified genes (n=335) with stronger expression in the trophoblast cells as compared to other human body tissues. Additionally, some of the genes (n=88) showed co-regulation of expression by the human ERV-LTRs in their vicinity (10-kb upstream of transcription start side (TSS) of the gene). Since my interest was to identify the new targets of PE pathogenesis, so I focused on genes (n=16) with dysregulated expression in women presented with PE. This study identified a new gene EPS8L1, regulated by primate-specific ERV-LTR in trophoblast cells that has a predominant role in the human placenta development and demonstrated that its dysregulation affected multiple pathways involved in trophoblast function like invasion, angiogenesis and maintenance of cell redox homeostasis. Furthermore, this study leads to the better understanding of the disease by explaining certain aspects of human-specific nature of PE.

Le sepsis est défini par l’apparition de dysfonctions d’organes, multiples et mortelles, causées par une réponse de l’hôte dérégulée suite à une infection. L’hétérogénéité de la maladie représente un défi clinique majeur au regard de la prise en charge thérapeutique, et à ce jour les marqueurs proposés ne suffisent pas à stratifier les patients. Les rétrovirus endogènes humains (HERV) pourraient être des marqueurs pertinents,compte tenu des propriétés immunosuppressives de leurs enveloppes et de leur expression dans des maladies inflammatoires et auto-immunes. Cette thèse a pour objectif de savoir dans quelle mesure les HERV sont exprimés et modulés, dans des conditions d’inflammation et d’immunosuppression. Pour cela,nous avons utilisé une puce à ADN haute densité permettant (i) l’analyse de la transcription de 363 689HERV et 1500 gènes, et (ii) une lecture fonctionnelle de l’activité des LTR. L’expression des HERV a été objectivée (i) dans un modèle ex-vivo de tolérance à l’endotoxine sur des cellules mononuclées du sang périphérique (PBMC) d’individus sains et (ii) sur sang total provenant d’individus sains et de patients en choc septique, stratifiés ou non en fonction du statut immunitaire. (1) De 5,6% à 6,9% des HERV sont exprimés dans le compartiment sanguin et environ 20% des LTR possèdent une fonction promotrice ou polyA, les deux fonctions étant mutuellement exclusives. (2) Le contenu du transcriptome HERV est modulé ex vivo dans le contexte de tolérance à l’endotoxine laissant apparaitre deux grands phénotypes transcriptionnels. L’expression de certains loci HERV est corrélée au statut immunitaire de patient septique.L’évaluation d’une signature moléculaire complexe sur une cohorte de validation, permet la séparation en deux groupes présentant des critères de sévérité distincts, suggérant les HERV/MaLR comme biomarqueurs de stratification. (3) L’analyse de la co-expression des gènes et des HERV a permis d’intégrer ceux-ci au sein de réseaux associées à la réponse de l’hôte et de proposer des hypothèses fonctionnelles. / Sepsis is defined as a life-threatening organ dysfunction caused by a dysregulated host response to infection.The heterogeneity of the disease present a major clinical challenge with regard to the therapeutic coverage,and this day the proposed markers are not enough to stratify patients. The human endogenous retrovirus(HERV) could be relevant markers, considering the immunosuppressives properties of their envelopes andtheir expression in inflammatory and autoimmune disease. The aim of this thesis is to know to what extentthe HERVs are expressed and modulated, in inflammatory and immunocompromised contexts. For this, weused a high density DNA chip allowing (i) the transcription analysis of 363,689 HERV and 1500 genes,and (ii) a functional reading of LTRs activities. The HERVs expression was objectified (i) in endotoxintolerance ex vivo model in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) of healthy volunteers and (ii) inwhole blood of healthy volunteers and septic shock patients, stratified or not according to immunity state.(1) Of 5,6% at 6,9% of HERVs are expressed in the blood compartment and around 20% of LTRs have apromoter or polyA function, both functions being mutually exclusive. (2) The HERV transcriptome ismodulated in ex vivo endotoxin tolerance model letting appear two higher transcriptional phenotypes. Theexpression of some HERVs loci are correlated of the immunity state of the septic shock patients. Theevaluation of molecular signature in validation cohort, allowed to separate in two patients groupspresenting different severity criteria, suggesting HERV/MaLR as biomarkers of stratification. (3) The coexpressedanalysis of genes and HERVs allowed to integrate these within signaling pathways associated atthe host immune response and to provide functional hypothesis.