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Modulação da virulência de candida albicans por imunossupressores anti-rejeição / Kesly Mary Ribeiro Andrades ; orientador, Edvaldo Antonio Ribeiro RosaAndrades, Kesly Mary Ribeiro January 2011 (has links)
Tese (doutorado) - Pontifícia Universidade Católica do Paraná, Curitiba, 2011 / Bibliografia: f. 37-40 / Introdução: Apesar do aumento no número de transplantes de órgãos sólidos e no aumento da sobrevida do paciente, as infecções fúngicas, principalmente, a candidose, ainda representam uma grande ameaça aos pacientes imunocomprometidos. A modulação da virul / Introduction: In spite of the growing number of solid organ transplantations and the increase in patient survival, fungal infections, especially candidiasis, still poses a significant threat to immunocompromised patients. Modulation of Candida albicans vi
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Leishmania (Viannia) braziliensis, cepa MCAN/BR/1998/R619variabilidade no perfil biológico e expressão gênica de proteasesAlmeida, Mariana Silva de January 2014 (has links)
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Previous issue date: 2014 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Os parasitos do gênero Leishmania, protozoários veiculados por insetos flebotomíneos e responsáveis pelas leishmanioses visceral e tegumentar, se encontram amplamente distribuídos pelo mundo. O potencial adaptativo destes protozoários é um reflexo da diversidade biológica do gênero Leishmania, em especial a espécie Leishmania (Viannia) braziliensis, que se encontra em diversos biomas acometendo diferentes animais e vetores de acordo com a região que se encontra. Os estudos biológicos e de expressão gênica de fatores de virulência do parasito são importantes para auxiliar na elucidação destes mecanismos de adaptação. Portanto este trabalho tem o objetivo de avaliar variações biológicas e na expressão de genes de proteinases de L. (V.) braziliensis, cepa MCAN/BR/1998/R619 e seus clones. Inicialmente foi realizada uma análise do genoma de L. (V.) braziliensis frente aos de L. (L.) infantum, L. (L.) major e L. (L.) mexicana, com o propósito de identificar características espécie-específicas que possam contribuir para compreender as diferenças fenotípicas ou de virulência entre as espécies estudadas. Foi observado que todos os cromossomos das quatro espécies apresentam genes de proteases em diferentes quantidades; alto grau de conservação entre os alelos de proteases; e as sequências dos genes de proteases dos parasitos não apresentam similaridade entre as de genes de proteases de mamíferos. Portanto, a análise dos genomas das Leishmania spp. indica uma grande diversidade de genes da protease nestas espécies
Posteriormente foram obtidos clones da cepa em estudo oriundos de um único promastigota e avaliados seu comportamento in vitro e o potencial biológico destes parasitos na infecção experimental in vitro. A cepa em estudo reúne vários clones de parasitos e estas produzem padrões distintos de infecção in vitro de macrófagos de camundongos BALB/c; com produção de citocinas no sobrenadante de forma heterogênea. Algumas são menos indutoras de IL-1\03B2 e IL-6, e as citocinas TNF-\03B1 e IL-12p70, bem como o óxido nítrico, são induzidas de forma equilibrada pelos clones estudados. Uma análise de agrupamento permitiu a classificação de dois grupos distintos dos clones obtidos neste estudo. O conjunto de dados que mais influenciou para a definição destes grupos foi os relativos à infecção em macrófagos peritoneais murinos. Isto ressalta a possibilidade de haver outros marcadores, não contemplados neste estudo, que influenciam no sucesso da adaptação da cepa em estudo ao hospedeiro vertebrado. Também foi observado que os clones da cepa expressam diferentemente os genes das quatro classes de proteinases. Os amastigotas expressam mais proteinases que os promastigotas. Entre os promastigotas há maior expressão de aspártico e metaloproteinase enquanto que os amastigotas expressam mais metalo e serino proteinases. A diversidade da espécie vista entre isolados pôde ser comprovada também dentro de uma única cepa. O conjunto de resultados agrupados aqui enfatiza a capacidade da L. (V.) braziliensis utilizar a plasticidade de seu genoma para modular seu fenótipo e aumentar suas chances de sobrevivência nos hospedeiros / Parasites of the genus Leishmania are protozoans transmitted during the bite of female phlebotomines and are the causative agents of visceral or tegumentary leishmaniasis, presenting a worldwide distribution. The adaptative potential of these protozoa is a reflection of their biological diversity, especially that of the species Leishmania (Viannia) braziliensis, which is found in many biomes and affect different animals and vectors. Studies about the biology of parasites and their expression of virulence factor genes are important to help on the elucidation of their mechanisms of adaptation. Therefore, the purpose of this work is to evaluate the the biology and expression of protease genes of L. (V.) braziliensis, strain MCAN/BR/1998/R619, checking for variations among clones of this strain. Initially, we performed a comparative analysis of L. (V.) braziliensis genome against L. (L.) infantum, L. (L.) major and L. (L.) mexicana genomes to identify species-specific features that could potentially relate to characteristic phenotypic and virulence traits of the species. We could observe that protease genes are present in all chromosomes of the studied species, but in different frequencies. Additionally, a high degree of alleles conservation was noted, as well as a prominent distinction among the protease gene sequences of parasites and those of mammals, with no similarity detected. Thus, the analysis of genome of Leishmania spp. pointed to a great diversity of protease genes in these species. In an additional analysis, we obtained clones from single promastigotes isolated from L. (V.) braziliensis strain MCAN/BR/1998/R619 and evaluated their behaviors in vitro as well as their potential to cause infection in BALB/c macrophage cultures. Our results suggested that this strain is, in fact, composed by many clones with different characteristics, as they are able to promote distinct patterns of infection in macrophages in vitro, with a heterogenic production of cytokines by these cells. While some clones induced lower IL-1β or IL-6 production, TNF-α, IL-12p70 and nitric oxide production were homogeneously induced by the clones. A cluster analysis led to the classification of two distinct groups of clones in this study. Data analysis indicated that the capacity to promote infection in murine macrophages was the feature that most contributed to the clusters definition. However, the possibility remain that other features, no analyzed in the present study, could also play important roles regarding the success the studied strain’s adaptation to the vertebrate host. It was also observed that the clones differentially expressed genes related to the four main protease classes of Leishmania: cysteine, serine, metallo and aspartic-proteinases. Generally, the amastigotes expressed higher levels of proteinases-related mRNAs than promastigotes. Also, it was observed that promastigotes express more aspartic and metalloproteinases mRNAs, while amastigotes express more metallo and serine proteinases mRNAs. Therefore, a reflection of the features diversity already reported among isolates of L. (V.) braziliensis can also be noted among clones of a single strain. The results gathered herein emphasize the ability of L. (V.) braziliensis to apply its genome plasticity to modulate its phenotype and, thus, increase its odds to survive in the vertebrate host.
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Modelagem molecular de inibidores de aspartil proteasepotenciais novos compostos antimalariaisHammes, Amanda Sutter de Oliveira January 2012 (has links)
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Previous issue date: 2016-01-13 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Uma família de enzimas do tipo aspartil proteases, conhecida como Plasmepsinas, tem sido descrita como alvo atrativo para pesquisa e desenvolvimento de novos compostos terapêuticos para o tratamento da malária. Isto se deve ao fato de que no vacúolo alimentar do parasita existem quatro Plasmepsinas ativas e a inibição destas impede que o parasita degrade a hemoglobina, sua fonte de nutrientes para crescimento e maturação. Sabendo-se que os parasitas Plasmodium falciparum spp. adquirem uma rápida resistência aos atuais fármacos antimalariais, se faz necessário que novos e mais efetivos fármacos sejam descobertos para tratamento desta doença. A área de planejamento de novos fármacos baseado em estrutura (Structure Based Drug Design - SBDD) é considerada estratégica pois se baseia em uma maior compreensão dos mecanismos de reconhecimento molecular através da utilização de métodos computacionais
O objetivo deste trabalho foi estudar, através da identificação dos modos de ligação e da determinação da energia livre de ligação, uma nova série de compostos planejados pelo Departamento de Síntese Orgânica de Farmanguinhos-Fiocruz. Métodos de docking e dinâmica molecular foram combinados e mostraram vantagens na utilização conjunta dessas técnicas apresentando uma boa correspondência entre o valor de energia livre de ligação, calculado através do método LIE, e o valor da afinidade de ligação obtida experimentalmente para os compostos estudados. Os resultados foram satisfatórios pois mostraram que os métodos usados no estudo de interações receptor-ligante envolvendo moléculas da família de aspartil proteases são interessantes na determinação dos plausíveis modos de ligação dos protótipos no sítio de ligação do alvo molecular / A family of aspartyl proteases enzyme, known as Plasmepsins, has been described
as attractive target for research and development of new therapeutic com
pounds for
treatment of malaria. This is because within the digestive vacuole of the parasite
there exist four active Plasmepsins whose inhibition prevents these parasites to
degrade the hemoglobin which is the source of nutrients for their growth and
matu
ration. Bearing in mind that the parasites of the genre
Plasmodium falciparum
spp
. acquire a rapid resistance to the antimalarial drugs currently on the market, it is
necessary that new and more effective compounds are discovered to treat the
disease. The
field of Structure Based Drug Design
–
SBDD is nowadays considered
crucial because it relies on the profound understanding of the mechanisms of
molecular recognition through the use of computational methods.
Thus, the goal of this study was to
identify
th
e binding modes and determining the
free energy of binding of a new series of compounds planned by the Department of
Organic Synthesis of Farmanguinhos
–
FIOCRUZ. The joint application of docking
and molecular dynamics methodologies showed advantages in us
ing these
techniques together. The results presented a good correspondence between the
calculated free energy values using the Linear Interaction Energy
–
LIE method of
compounds and their experimental values. The results may be considered
satisfactory in
the context of this job and show that the approach here applied to
study receptor
-
ligand interactions involving molecules of the aspartyl proteases
family was adequate in determining the plausible binding modes of prototypes
molecules in the target binding
site
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Modelagem molecular de Aspartil Proteases de Schistosoma mansoni (SmAPs) para o desenvolvimento de potenciais moléculas esquistossomicidasSodero, Ana Carolina Rennó January 2011 (has links)
Submitted by Anderson Silva (avargas@icict.fiocruz.br) on 2012-10-17T14:27:32Z
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Previous issue date: 2011 / Universidade Federal do Rio de Janeiro. Centro de Ciências da Saúde. Faculdade de Farmácia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Peptidases de parasitas são descritas como potenciais alvos terapêuticos. Novas
proteases catepsina-D símile de Schistossoma mansoni foram identificadas, em
adição à SmCD1, uma aspartil protease envolvida no metabolismo da hemoglobina.
Isto indica que uma família de aspartil proteases está presente no parasita. Foram
investigados os aspectos estruturais de inibição de aspartil proteases S. mansoni
pela pepstatina e por inibidores peptidomiméticos previamente sintetizados e
avaliados experimentalmente. As estruturas tridimensionais das enzimas SmCD1,
SmCD2 e SmCD3 foram construídas por modelagem comparativa, seguida da
metodologia de atracação molecular para gerar os complexos entre as enzimas e os
inibidores. Simulações por Dinâmica Molecular foram realizadas com os complexos
enzimas/pepstatina.
Ligações
de
hidrogênio,
pontes
salinas
e
interações
hidrofóbicas foram analisadas para caracterizar a relação estrutura-atividade. A
enzima SmCD1 apresentou grande alteração conformacional na alça que conecta as
fitas s10C e s11C, próxima ao resíduo de isovalina da pepstatina, que resultou em
contatos favoráveis entre a SmCD1 e a pepstatina. Esta interação resultou na
formação de um subsítio hidrofóbico em S4. Tais mudanças conformacionais não
são observadas nos complexos com a SmCD2 e a SmCD3. Os resultados indicaram
que a especificidade de cada enzima pode estar associada aos resíduos externos à
tríade catalítica e que inibidores específicos para aspartil proteases de S. mansoni
podem ser futuramente desenvolvidos. / Peptidases of parasites have been described as potential targets for chemotherapy.
Novel cathepsin D-like proteases of Schistosoma mansoni were identified, in addition
to SmCD1, an aspartyl protease required for hemoglobin metabolism. This indicates
that a family of aspartyl proteases is present in this parasite. It was investigated the
structural aspects of the SmCD proteases inhibition by pepstatin and peptidomimetic
inhibitors, previously synthetized and experimentally evaluated. Tridimensional
structures of SmCD1, SmCD2 and SmCD3 were modeled by comparative modeling,
followed by molecular docking methodology to generate enzyme-inhibitor complexes.
Molecular dynamics simulations were performed on complexes with pepstatin.
Hydrogen bonds, salt bridges and hydrophobic interactions were analyzed to
characterize structure-function relationships within the enzymes. SmCD1 showed a
large conformational change in the loop connecting the s10C and s11C strands, near
the isovaline of pepstatin, rendering favorable contacts with pepstatin. This
interaction resulted in a hydrophobic pocket within the S4 subsite. Such
conformational changes were not observed in the SmCD2 and SmCD3 complexes
with pepstatin. The simulation results indicated that the specificity of each enzyme
may be determined by non-active site residues and that specific inhibitors for aspartic
proteases of S. mansoni can be further developed.
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