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Estudo teórico-experimental de metal-organic frameworks (MOFs) e líquidos iônicos aplicados na captura e separação de gasesCOSTA, Gabriela de Carvalho 28 July 2015 (has links)
Nos últimos anos a demanda de energia tem crescido gradativamente, sendo a principal fonte de energia os combustíveis fósseis. Porém, estes aumentam a concentração de gases de efeito estufa (GEE) na atmosfera – sendo o CO2 o principal responsável do aquecimento global. Uma das alternativas que vem sendo investigada nos últimos anos são os chamados metal-organic frameworks (MOFs), estruturas formadas por íons ou clusters de metais unidos por ligantes orgânicos com alta porosidade. Como os líquidos iônicos (LI) vêm sendo também estudados para captura de gases, foi desenvolvido um estudo teórico-experimental de compósitos formados por MOFs e líquidos iônicos com o objetivo de investigar o potencial de aplicação destes materiais na captura de gases. Foram sintetizados e caracterizados por diferentes técnicas dois novos compósitos –formados pela MOF-5 e o líquido iônico BMIm[BF4] e outro formado pela MIL-53(Cu) e BMIm[BF4]. Foram também realizados cálculos de DFT a fim de verificar as interações entre estes compósitos e gases distintos. Foi verificada a formação de um novo análogo da MIL-53 (Cu), que apresentou maior capacidade de captura de CO2 do que a MIL-53 (Cu) e que apresentou estabilidade frente à agua. Foi também obtido um novo compósito formado pela MOF-5 no BMIm[BF4] que também apresentou estabilidade frente à agua. Já para os resultados teóricos obtidos, foi verificado que a MOF-5 apresentou grande instabilidade frente à agua, sendo este fator já verificado experimentalmente. Devido ao alto custo computacional, foram realizados, baseado na literatura, cálculos envolvendo o cluster de ambas as MOFs, o ligante das mesmas, o líquido iônico em questão e gases distintos. Foi verificada a magnitude das interações entre o ligante e os gases, sendo que novamente a maior interação foi com a água. Foi também verificado que, após a adição do LI nos sistemas, aumentou-se a seletividade na adsorção dos gases, sendo que a maior interação foi com o SO2, favorecendo a adsorção deste gás e diminuindo a afinidade pela água destas MOFs. Desta forma, foi possível verificar que a adição de LI na síntese dos compósitos aumentou a seletividade por outros gases e diminuiu a afinidade pela água, mostrando seu grande potencial industrial de aplicação. / In the last years the energy demand has grown directly, being the main source of energy fossil fuels. However, they raise the concentration of greenhouse gases in the atmosphere – being the CO2 the main responsible for the global warming. One of the alternatives that has been investigated over the past years are the metal-organic frameworks (MOFs), structures formed by ions or clusters of metals bonded by organic ligands with high porosity. Since the ionic liquids (IL) has also been studied for gases capture, it was developed a theoretical-experimental study of composites formed by MOFs and ionic liquids with the goal of investigate the application potential of these materials for gases capture. It was synthesized and characterized by different techniques two new composites – formed by MOF-5 and the ionic liquid BMIm[BF4] and another one formed by MIL-53 (Cu) and the BMIm[BF4]. It was also performed DFT calculations towards determine the interactions between these composites and distinct gases. It was verified the formation of a new analogue of MIL-53 (Cu) that presented larger capacity in the capture of CO2 that MIL-53 (Cu) and presented water stability. It was also obtained a new composite formed by MOF-5 in the BMIm[BF4] that also presented water stability. For the theoretical results obtained, it was verified that the MOF-5 presented large water instability that was already verified experimentally. Due to the high computational cost, it was performed, based on the literature, calculations involving the cluster of both the MOFs, the ligand of them, the ionic liquid and distinct gases. It was verified the magnitude of the interactions between the ligand and the gases, being that again the biggest interaction was with water. It was also verified that, after the addition of IL in the systems, the selectivity in the adsorption of the gases was raised, being the largest interaction with SO2, favoring the adsorption of this gas and decreasing the affinity for water by these MOFs. Therefore, it was possible to verify that the addiction of IL in the synthesis of the composites raised the selectivity for others gases and decreased the water affinity, showing its great industrial potential of application. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES
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Estudos in silico do comportamento dinâmico do receptor P2x7 humanoSoares, Rafael Ferreira January 2015 (has links)
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Previous issue date: 2015 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / O receptor P2X7, contido na família de receptores P2, é um receptor inotrópico purinérgico, cátion seletivo, ativado por nucleotídeos (ATP). Esses receptores são expressos em células do sistema nervoso central, periférico e células da linhagem hematopoiética além de estarem envolvidos em diversos processos biológicos como a transdução de sinais da dor, participação na inflamação granulomatosa, dentre outros. Dos seus sete subtipos (P2X1 \2013 P2X7) o P2X7 possui a característica de formar um poro cuja condutância é aumentada em aproximadamente 26 vezes em relação à condutância padrão de todos os receptores da família P2X (~15 pS). Este aumento na condutância se reflete em possibilitar a passagem de moléculas de até 900 Da. Este estudo propõe através da aplicação das técnicas de modelagem comparativa e dinâmica molecular analisar o comportamento dinâmico de um modelo do receptor P2X7 humano, desde seus movimentos de fechamento e abertura do canal de baixa condutância, até a passagem de íons catiônicos (Potássio) e aniônicos (cloreto) para avaliar a seletividade do canal. Isto é necessário pois ainda não se dispõe de um modelo experimental (Ressonância Magnética Nuclear ou Cristalografia de raio-X) e ainda existem dúvidas sobre o mecanismo de ativação que elucide o processo de transição entre o estado de menor condutância (um canal aberto) para o estado de maior condutância (formação de um poro)
Foram construídos dois modelos do receptor P2X7 por meio de modelagem comparativa utilizando como molde o receptor P2X4 do organismo Danio rerio (único molde viável até o momento) em seus estados aberto e fechado. As simulações de dinâmica molecular revelaram o tempo de fechamento de canal (região transmembranar) e o rearranjo do sítio de ligação ao ATP em ~400ps e ~650ps, respectivamente. As dinâmicas de passagem dos íons confirmaram as características cátion seletivas do canal, visto que foi possível observar a passagem de todos os íons de potássio dispostos na região de estreitamento do canal e também foi observada a expulsão de uma das três dispostas na mesma região que os íons catiônicos avaliados. Estes resultados ressaltam que os sistemas simulados para avaliar o comportamento do receptor P2X7 descrevem comportamentos semelhantes aos descritos experimentalmente ressaltando a possibilidade de uso dos modelos construídos neste trabalho para aplicação em estudos piloto futuros (virtual screening, docking molecular) para avaliação de compostos promissores que atuem como agonistas ou antagonistas mais seletivos que os compostos existentes atualmente / The P2X7 is an inotropic, purinergic, cation-selective and activated by nucleotides (ATP) receptor that belongs to the P2 receptor family. These receptors are found in central and peripheral nervous system cells and in hematopoietic lineage cells. In addition, P2X7 receptors are involved in a vast number of biological processes such as pain signal transduction, participation in granulomatous inflammation, among others. From all seven subtypes (P2X1 \2013 P2X7), P2X7 receptor presents the characteristic of forming a pore whose conductance increases approximately 26 times more than the standard conductance from all others P2X receptors (~15 pS). This rise in the conductance allows the entrance of molecules up to 900 Da. The aim of this study is to employ comparative modeling and molecular dynamics methods to analyze the dynamic behavior of the human P2X7 receptor to assess the channel selectivity, regarding the opening and closing movements and the passage of cations (potassium) and anions (chloride) across the low conductance channel). The combination of these methods is necessary since there is no model determined by experimental methods such as Nuclear Magnetic Resonance or X-ray Crystallography, and doubts remain about the activation mechanism that drives the receptor form a state of low conductance (open channel) to a state of high conductance (pore formation)
Two P2X7 receptor models were built by means of comparative modeling using as template the 3D structure of P2X4 receptor from Danio rerio organism in its open and close states. Molecular dynamics simulations revealed the channel closing time (transmembrane region) and the rearrangement of the ATP binding site took place, in ~400 ps and ~650 ps, respectively. The ion entry simulations confirmed the cation selectivity characteristics of the channel, since it was possible to observe the entrance of all potassium molecules present in the narrowed region of the channel. Furthermore, it was noted the expelling of the chloride molecules at the same regions. These results highlight that the P2X7model reproduce its experimental behavior. It is possible to describe similar mechanisms described experimentally; emphasizing the prospect of using these models in future studies (virtual screening, molecular docking) to evaluate lead compounds, capable of acting as more selective agonists or antagonist than the current available ones
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Bases moleculares da diminuição da capacidade funcional do receptor de androgênio mutado estudadas por simulações de dinâmica molecular / Molecular basis of functional impairment of androgen receptor mutants studied by molecular dynamics simulationsda Silva, Julio Cesar Araujo, 1974- 21 August 2018 (has links)
Orientador: Munir Salomão Skaf / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-21T17:39:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 2012 / Resumo: Receptores de androgênio (AR) são membros da superfamília de receptores nucleares que incluem os receptores de esteroides, entre outros. O AR liga os esteroides sexuais endógenos diidrotestosterona e testosterona. O desenvolvimento normal do fenótipo masculino e do sistema reprodutivo necessita de ações pré- e pósnatais promovidas pela interação do AR com esses hormônios. Mutações no gene do receptor de androgênio podem levar a várias doenças como o câncer de próstata e a síndrome de insensibilidade ao androgênio (AIS). Substituições diferentes no mesmo resíduo de aminoácido podem resultar em impactos variáveis na atividade do receptor levando a diferentes graus de AIS. Um grande número de mutações tem sido reportado para o AR envolvendo AIS e células tumorais de câncer de próstata e sua localização e função podem ajudar a entender como essas doenças devem ser tratadas. Entretanto, pouco se sabe sobre como as mutações mudam a estrutura e a dinâmica do AR, uma vez que apenas poucas estruturas cristalográficas de mutantes foram obtidas. Neste trabalho, apresentamos estudos de simulação de dinâmica molecular de algumas estruturas do AR humano com mutações localizadas no domínio de ligação do ligante (LBD) em comparação com a estrutura nativa complexadas com o ligante sintético metiltrienolona (R1881). Nosso objetivo é investigar as bases moleculares das mudanças sutis no receptor causadas pelas mutações que afetam sua afinidade pelo ligante R1881. Embora nenhum dos resíduos mutados deste estudo interajam diretamente com o ligante, os resultados das simulações indicaram que as mutações causam mudanças estruturais e dinâmicas no AR-LBD na região onde se localiza a mutação e na cavidade de ligação do ligante (LBP). A principal mudança observada foi o deslocamento do resíduo Arg752, facilitando a entrada de moléculas de água no LBP e o reposicionamento de cadeias laterais dos resíduos do domínio F, uma importante região que contribui para a estabilidade da estrutura do AR-LBD e da conformação ativa da hélice 12. Os resultados obtidos mostram que essas mutações, que ocorrem naturalmente, são exemplos de resíduos que não estão em contato direto com o ligante e não pertencem à região de recrutamento do coativador, mas que possuem um importante papel na ligação do ligante e na ativação do receptor por estabilizar a hélice 12 e o domínio F na conformação ativa / Abstract: Androgen receptors (AR) are members of the superfamily of nuclear receptors that includes the steroid receptors, among others. AR binds the male endogenous sex steroids, dihydrotestosterone and testosterone. Normal development of the male phenotype and reproductive system requires pre- and postnatal actions promoted by AR interaction with these hormones. Mutations in the androgen receptor gene may lead to several diseases like prostate cancer (PCa) and the androgen insensitivity syndrome (AIS). Different substitutions at the same amino acid residue may result in variable impact on the activity of the receptor leading to different degrees of AIS. A number of mutations have been reported for the AR in AIS and PCa tumor cells and their location and function may help us to understand how these diseases should be treated. Nevertheless, not much is known about how the mutations change the structure and dynamics of the AR since only a few crystallographic structures of mutants were obtained. In this work we present molecular dynamics simulation (MD) studies of some human AR mutations located in the ligand binding domain (LBD) in comparison with wild type (WT) structure in complex with the synthetic ligand methyltrienolone (R1881). Our goal is to investigate the molecular basis of subtle changes in the receptor caused by mutations in the AR-LBD/R1881 affinity. Although the mutated residues do not interact with the ligand, the simulations results indicated that the mutants cause structural and dynamical changes in the AR-LBD in the region in which the mutation is placed and in the binding pocket (LBP). The principal change observed was the displacement of residue Arg752, facilitating water penetration in LBP, and the repositioning of F-domain side chains, which makes important contributions to the stability of the AR-LBD structure and helix 12 active conformation. The results obtained show that these naturally occurring mutations are examples of residues that are not in contact with the ligand and do not belong to coactivator recruitment region, but which do have an important role in ligand binding and receptor activation by stabilizing the helix H12 and the F-domain in the active conformation / Doutorado / Físico-Química / Doutor em Ciências
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Modelagem molecular de inibidores de aspartil proteasepotenciais novos compostos antimalariaisHammes, Amanda Sutter de Oliveira January 2012 (has links)
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Previous issue date: 2016-01-13 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Uma família de enzimas do tipo aspartil proteases, conhecida como Plasmepsinas, tem sido descrita como alvo atrativo para pesquisa e desenvolvimento de novos compostos terapêuticos para o tratamento da malária. Isto se deve ao fato de que no vacúolo alimentar do parasita existem quatro Plasmepsinas ativas e a inibição destas impede que o parasita degrade a hemoglobina, sua fonte de nutrientes para crescimento e maturação. Sabendo-se que os parasitas Plasmodium falciparum spp. adquirem uma rápida resistência aos atuais fármacos antimalariais, se faz necessário que novos e mais efetivos fármacos sejam descobertos para tratamento desta doença. A área de planejamento de novos fármacos baseado em estrutura (Structure Based Drug Design - SBDD) é considerada estratégica pois se baseia em uma maior compreensão dos mecanismos de reconhecimento molecular através da utilização de métodos computacionais
O objetivo deste trabalho foi estudar, através da identificação dos modos de ligação e da determinação da energia livre de ligação, uma nova série de compostos planejados pelo Departamento de Síntese Orgânica de Farmanguinhos-Fiocruz. Métodos de docking e dinâmica molecular foram combinados e mostraram vantagens na utilização conjunta dessas técnicas apresentando uma boa correspondência entre o valor de energia livre de ligação, calculado através do método LIE, e o valor da afinidade de ligação obtida experimentalmente para os compostos estudados. Os resultados foram satisfatórios pois mostraram que os métodos usados no estudo de interações receptor-ligante envolvendo moléculas da família de aspartil proteases são interessantes na determinação dos plausíveis modos de ligação dos protótipos no sítio de ligação do alvo molecular / A family of aspartyl proteases enzyme, known as Plasmepsins, has been described
as attractive target for research and development of new therapeutic com
pounds for
treatment of malaria. This is because within the digestive vacuole of the parasite
there exist four active Plasmepsins whose inhibition prevents these parasites to
degrade the hemoglobin which is the source of nutrients for their growth and
matu
ration. Bearing in mind that the parasites of the genre
Plasmodium falciparum
spp
. acquire a rapid resistance to the antimalarial drugs currently on the market, it is
necessary that new and more effective compounds are discovered to treat the
disease. The
field of Structure Based Drug Design
–
SBDD is nowadays considered
crucial because it relies on the profound understanding of the mechanisms of
molecular recognition through the use of computational methods.
Thus, the goal of this study was to
identify
th
e binding modes and determining the
free energy of binding of a new series of compounds planned by the Department of
Organic Synthesis of Farmanguinhos
–
FIOCRUZ. The joint application of docking
and molecular dynamics methodologies showed advantages in us
ing these
techniques together. The results presented a good correspondence between the
calculated free energy values using the Linear Interaction Energy
–
LIE method of
compounds and their experimental values. The results may be considered
satisfactory in
the context of this job and show that the approach here applied to
study receptor
-
ligand interactions involving molecules of the aspartyl proteases
family was adequate in determining the plausible binding modes of prototypes
molecules in the target binding
site
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Estudo da flexibilidade de cisteíno-proteases por simulação de dinâmica molecular / Study of Cysteine-protease Flexibility by Molecular Dynamics SimulationSartori, Geraldo Rodrigues 10 March 2017 (has links)
As cisteíno-proteases da família da papaína desempenham funções essenciais em processos biológicos, entre eles o desenvolvimento e crescimento do organismo, vias de sinalização celular e apoptose, invasão de parasitas em células hospedeiras. Assim, trata-se de uma classe de proteínas de grande interesse para as indústrias farmacêuticas, sendo utilizada como alvo para o tratamento de doenças como o câncer e metástases, osteoporose. Disfunções relacionadas ao sistema imune, doenças parasitárias como malária, leishmaniose, doença do sono e doença de Chagas. Esta última é uma enfermidade considerada negligenciada pelas grandes indústrias farmacêuticas, sem nenhum tratamento eficaz e seguro disponível, que gera um problema econômico de mais de sete bilhões de dólares anuais devido à perda de mão de obra e gastos com tratamento para amenizar os efeitos da doença. A cisteíno protease cruzaína de Trypanosoma cruzi, causador da Doença de Chagas, desponta como um alvo validado na busca de novos fármacos contra essa enfermidade. Essa enzima apresenta um par de aspartatos que interagem entre si, para os quais foi predito um pKa de 7, sendo possível a forma desprotonada desse par em condições biológicas. Neste caso, pode levar à exposição de uma nova cavidade por meio do movimento da alça entre os resíduos 57-62, segundo as simulações de dinâmica molecular desse trabalho, que se trata de uma possível candidata a ponto de seletividade de inibidores de cisteínoproteases de parasitos em relação às suas ortólogas em Homo sapiens que não possuem o par de aspartatos. Em pH ácido, foi mostrado por meio de análise de componentes principais de simulações de dinâmica molecular que as cisteíno protease apresentam uma restrição gradual na amostragem conformacional do sítio ativo quando complexadas com as formas não covalente e covalente de inibidores derivados de dipeptidil nitrilas. Isso sugere que esse sistema segue o modelo de seleção conformacional para flexibilidade de proteína. Notou-se também que o perfil de restrição de ligantes que inibem na faixa de nmol.L-1 difere daqueles a µmol.L-1 , o que possibilitou a construção de uma árvore de decisão para identificar os complexos que apresentam afinidade a nmol.L-1 . / The papain-like cysteine proteases are essentials for biological process, performing important roles on the parasite development, growth and also in the parasite invasion process on the host cell, in cellular signaling pathways and apoptosis, among others. Thus, the pharmaceutical industry widely uses this class of protein as target for the development of new drugs, against cancer and metastasis, osteoporosis and immune system disorders, resulting in many approved drugs. Additionally, these enzymes are validated target against parasitic diseases as leishmaniose, malaria and African and American trypanosomiasis. The last one, also known as Chagas\' disease, is neglected disease for which, further a century form this discovery, there is no effective and safe chemotherapy and is responsible for an economic loss of around seven billion dollars in the world per year due to the health care and lost productivity from infected people. Faced with this situation, the Cruzain, a cysteine protease from the Trypanosoma cruzi, the causative agent of Chagas\' disease, is emerging as interesting and validated target to the search for new drugs against this sickness. This enzyme has a pair of interactiong Asp for which was predicted a pKa of 7, by computational methods. By this way, this pair under neutral to alkaline pH adopts the deprotonated form, which exposed a new cavity through a movement of loop of residues 57-62, as we showed here by molecular dynamics simulations. This cavity emerges as a possible selectivity point of the cruzain inhibitors, once Homo sapiens enzynes does not present the aspartic acid - aspartate pair. In condition of acidic pH, principal component analysis of molecular dynamics simulations showed a gradual reduction of the conformational space covered by the active site of cruzain, cathepsin K and cathepsin L in it free form and complexed with dipeptidyl nitrilelike molecules in it noncovalent e covalent forms. This suggests these systems follows the conformational selection model of protein flexibility. Furthermore, we observed the ligands that inhibits the protein at nmol.L-1 induces the protein flexibility in a similar way, while the µmol.L-1 ones leads to another pattern. That made possible the construction of a decision tree which is able to identify nmol.L-1 from µmol.L-1 complexes.
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Estudo da flexibilidade de cisteíno-proteases por simulação de dinâmica molecular / Study of Cysteine-protease Flexibility by Molecular Dynamics SimulationGeraldo Rodrigues Sartori 10 March 2017 (has links)
As cisteíno-proteases da família da papaína desempenham funções essenciais em processos biológicos, entre eles o desenvolvimento e crescimento do organismo, vias de sinalização celular e apoptose, invasão de parasitas em células hospedeiras. Assim, trata-se de uma classe de proteínas de grande interesse para as indústrias farmacêuticas, sendo utilizada como alvo para o tratamento de doenças como o câncer e metástases, osteoporose. Disfunções relacionadas ao sistema imune, doenças parasitárias como malária, leishmaniose, doença do sono e doença de Chagas. Esta última é uma enfermidade considerada negligenciada pelas grandes indústrias farmacêuticas, sem nenhum tratamento eficaz e seguro disponível, que gera um problema econômico de mais de sete bilhões de dólares anuais devido à perda de mão de obra e gastos com tratamento para amenizar os efeitos da doença. A cisteíno protease cruzaína de Trypanosoma cruzi, causador da Doença de Chagas, desponta como um alvo validado na busca de novos fármacos contra essa enfermidade. Essa enzima apresenta um par de aspartatos que interagem entre si, para os quais foi predito um pKa de 7, sendo possível a forma desprotonada desse par em condições biológicas. Neste caso, pode levar à exposição de uma nova cavidade por meio do movimento da alça entre os resíduos 57-62, segundo as simulações de dinâmica molecular desse trabalho, que se trata de uma possível candidata a ponto de seletividade de inibidores de cisteínoproteases de parasitos em relação às suas ortólogas em Homo sapiens que não possuem o par de aspartatos. Em pH ácido, foi mostrado por meio de análise de componentes principais de simulações de dinâmica molecular que as cisteíno protease apresentam uma restrição gradual na amostragem conformacional do sítio ativo quando complexadas com as formas não covalente e covalente de inibidores derivados de dipeptidil nitrilas. Isso sugere que esse sistema segue o modelo de seleção conformacional para flexibilidade de proteína. Notou-se também que o perfil de restrição de ligantes que inibem na faixa de nmol.L-1 difere daqueles a µmol.L-1 , o que possibilitou a construção de uma árvore de decisão para identificar os complexos que apresentam afinidade a nmol.L-1 . / The papain-like cysteine proteases are essentials for biological process, performing important roles on the parasite development, growth and also in the parasite invasion process on the host cell, in cellular signaling pathways and apoptosis, among others. Thus, the pharmaceutical industry widely uses this class of protein as target for the development of new drugs, against cancer and metastasis, osteoporosis and immune system disorders, resulting in many approved drugs. Additionally, these enzymes are validated target against parasitic diseases as leishmaniose, malaria and African and American trypanosomiasis. The last one, also known as Chagas\' disease, is neglected disease for which, further a century form this discovery, there is no effective and safe chemotherapy and is responsible for an economic loss of around seven billion dollars in the world per year due to the health care and lost productivity from infected people. Faced with this situation, the Cruzain, a cysteine protease from the Trypanosoma cruzi, the causative agent of Chagas\' disease, is emerging as interesting and validated target to the search for new drugs against this sickness. This enzyme has a pair of interactiong Asp for which was predicted a pKa of 7, by computational methods. By this way, this pair under neutral to alkaline pH adopts the deprotonated form, which exposed a new cavity through a movement of loop of residues 57-62, as we showed here by molecular dynamics simulations. This cavity emerges as a possible selectivity point of the cruzain inhibitors, once Homo sapiens enzynes does not present the aspartic acid - aspartate pair. In condition of acidic pH, principal component analysis of molecular dynamics simulations showed a gradual reduction of the conformational space covered by the active site of cruzain, cathepsin K and cathepsin L in it free form and complexed with dipeptidyl nitrilelike molecules in it noncovalent e covalent forms. This suggests these systems follows the conformational selection model of protein flexibility. Furthermore, we observed the ligands that inhibits the protein at nmol.L-1 induces the protein flexibility in a similar way, while the µmol.L-1 ones leads to another pattern. That made possible the construction of a decision tree which is able to identify nmol.L-1 from µmol.L-1 complexes.
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Identificação in silico de enzimas isofuncionais não-homólogas, um potencial reservatório de alvos terapêuticos.Guimarães, Ana Carolina Ramos January 2010 (has links)
Submitted by Anderson Silva (avargas@icict.fiocruz.br) on 2012-10-16T16:18:56Z
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Previous issue date: 2010 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Genômica Funcional e Bioinformática. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / O estudo da reconstrução metabólica em diversos organismos expõe a existência de
compostos cruciais para a sua sobrevivência. Dentre estes compostos, estão as
enzimas, responsáveis pela catálise das reações bioquímicas em vias metabólicas.
Diferentemente das enzimas homólogas, as enzimas análogas (também conhecidas
como enzimas isofuncionais não homólogas) são capazes de catalisar as mesmas
reações, mas sem apresentar similaridade de sequência significativa no nível
primário e, possivelmente, com diferentes estruturas tridimensionais. Um estudo
detalhado destas enzimas pode desvendar novos mecanismos catalíticos, adicionar
informações sobre a origem e evolução de vias bioquímicas e revelar alvos
potenciais para o desenvolvimento de drogas. Para muitas enfermidades causadas
por parasitas, as opções terapêuticas permanecem ineficientes ou inexistentes,
exigindo a busca de novos alvos. Estes podem ser proteínas específicas do parasita
ausentes no hospedeiro ou compostos presentes em ambos, mas com estrutura
tridimensional substancialmente diferente, como as enzimas análogas. A ferramenta
AnEnPi, capaz de identificar, anotar e comparar enzimas homólogas e análogas, foi
desenvolvida e utilizada para reconstruir computacionalmente as vias metabólicas de
alguns organismos modelo, como os tripanossomatídeos. Uma análise mais focada
no metabolismo de aminoácidos de Trypanosoma cruzi identificou alvos promissores
para o desenvolvimento de novas drogas. Além disso, uma revisão do metabolismo
geral de T. cruzi foi realizada em outras vias metabólicas, levando em consideração
esta nova abordagem de busca por potenciais alvos terapêuticos. Uma vez que a
estrutura tridimensional é importante no estudo de analogia, a ferramenta MHOLline
foi utilizada para a obtenção de modelos 3D a partir de homólogos, análogos e
proteínas específicas de T. cruzi versus Homo sapiens. As estratégias utilizadas
nesse trabalho apóiam o conceito de análise estrutural, juntamente com a análise
funcional de proteínas, como uma interessante metodologia computacional para
detectar potenciais alvos para o desenvolvimento de novas drogas. / The study of metabolic reconstruction in different organisms exposes the existence of
crucial compounds for its survival. Examples of these compounds are the enzymes
that are responsible for the catalysis of biochemical reactions in metabolic pathways.
Unlike the homologous enzymes, the analogous enzymes (also known as non-
homologous isofunctional enzymes) are able to catalyze the same reactions, but
without significant sequence similarity at the primary level and possibly with different
three-dimensional structures. A detailed study of these enzymes may exhibit new
catalytic mechanisms, add information about the origin and evolution of biochemical
pathways and reveal potential targets for drug development. For many diseases
caused by parasites, therapeutic options remain inefficient or nonexistent, requiring
the search for new drug targets. These targets may be specific proteins of the
parasite (absent in the host) or compounds present in the both organisms but with
different three-dimensional structure, like analogous enzymes. The tool AnEnPi
approach was able to identify, annotate and compare homologous and analogous
enzymes. It was developed and used to reconstruct computationally the metabolic
pathways of some model organisms such as trypanosomes. A more focused analysis
on the amino acids metabolism of Trypanosoma cruzi identified promising targets for
the development of new drugs. Furthermore, a review of the general metabolism of
T. cruzi was carried out in other metabolic pathways, taking into account this new
approach in the search for potential therapeutic targets. Since the three-dimensional
structure is important in the study of analogy, the tool MHOLline was used to obtain
3D models for homologous, analogous and specific proteins of T. cruzi versus Homo
sapiens. The strategies used in this study support the concept that structural analysis
together with protein functional analysis could be an interesting computational
methodology to detect potential targets for structure-based rational drug design.
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Correlação estrutura-função de variantes da hemoglobina humana = Structure-function relations of human hemoglobin variants / Structure-function relations of human hemoglobin variantsJorge, Susan Elisabeth Domingues Costa, 1983- 31 July 2013 (has links)
Orientadores: Maria de Fatima Sonati, Munir Salomão Skaf / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-23T23:13:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1
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Previous issue date: 2013 / Resumo: O resumo poderá ser visualizado no texto completo da tese digital / Abstract: The complete abstract is available with the full electronic document / Doutorado / Ciencias Biomedicas / Doutora em Ciências Médicas
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Modelagem molecular de Aspartil Proteases de Schistosoma mansoni (SmAPs) para o desenvolvimento de potenciais moléculas esquistossomicidasSodero, Ana Carolina Rennó January 2011 (has links)
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Previous issue date: 2011 / Universidade Federal do Rio de Janeiro. Centro de Ciências da Saúde. Faculdade de Farmácia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Peptidases de parasitas são descritas como potenciais alvos terapêuticos. Novas
proteases catepsina-D símile de Schistossoma mansoni foram identificadas, em
adição à SmCD1, uma aspartil protease envolvida no metabolismo da hemoglobina.
Isto indica que uma família de aspartil proteases está presente no parasita. Foram
investigados os aspectos estruturais de inibição de aspartil proteases S. mansoni
pela pepstatina e por inibidores peptidomiméticos previamente sintetizados e
avaliados experimentalmente. As estruturas tridimensionais das enzimas SmCD1,
SmCD2 e SmCD3 foram construídas por modelagem comparativa, seguida da
metodologia de atracação molecular para gerar os complexos entre as enzimas e os
inibidores. Simulações por Dinâmica Molecular foram realizadas com os complexos
enzimas/pepstatina.
Ligações
de
hidrogênio,
pontes
salinas
e
interações
hidrofóbicas foram analisadas para caracterizar a relação estrutura-atividade. A
enzima SmCD1 apresentou grande alteração conformacional na alça que conecta as
fitas s10C e s11C, próxima ao resíduo de isovalina da pepstatina, que resultou em
contatos favoráveis entre a SmCD1 e a pepstatina. Esta interação resultou na
formação de um subsítio hidrofóbico em S4. Tais mudanças conformacionais não
são observadas nos complexos com a SmCD2 e a SmCD3. Os resultados indicaram
que a especificidade de cada enzima pode estar associada aos resíduos externos à
tríade catalítica e que inibidores específicos para aspartil proteases de S. mansoni
podem ser futuramente desenvolvidos. / Peptidases of parasites have been described as potential targets for chemotherapy.
Novel cathepsin D-like proteases of Schistosoma mansoni were identified, in addition
to SmCD1, an aspartyl protease required for hemoglobin metabolism. This indicates
that a family of aspartyl proteases is present in this parasite. It was investigated the
structural aspects of the SmCD proteases inhibition by pepstatin and peptidomimetic
inhibitors, previously synthetized and experimentally evaluated. Tridimensional
structures of SmCD1, SmCD2 and SmCD3 were modeled by comparative modeling,
followed by molecular docking methodology to generate enzyme-inhibitor complexes.
Molecular dynamics simulations were performed on complexes with pepstatin.
Hydrogen bonds, salt bridges and hydrophobic interactions were analyzed to
characterize structure-function relationships within the enzymes. SmCD1 showed a
large conformational change in the loop connecting the s10C and s11C strands, near
the isovaline of pepstatin, rendering favorable contacts with pepstatin. This
interaction resulted in a hydrophobic pocket within the S4 subsite. Such
conformational changes were not observed in the SmCD2 and SmCD3 complexes
with pepstatin. The simulation results indicated that the specificity of each enzyme
may be determined by non-active site residues and that specific inhibitors for aspartic
proteases of S. mansoni can be further developed.
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