A suplementação dietética com AGCM induz resistência à insulina, redução de peso ponderal e aumento da adiposidade em ratos Wistar. Adipócitos isolados apresentam reduzidas captação de glicose estimulada por insulina e atividade/fosforilação da proteína AMPK. A expressão protéica do IR no tecido hepático está aumentada em animais tratados com AGCM com redução do grau de fosforilação, enquanto que o grau de fosforilação da proteína AKT permaneceu semelhante entre os grupos. Ilhotas pancreáticas isoladas apresentam redução na secreção de insulina quando incubadas com altas concentrações de glicose, diminuição do conteúdo total de insulina, hipersensibilidade a leucina e/ou arginina e aumento do percentual de morte celular com diminuída expressão da proteína AKT_1 . Desta forma, utilização em longo prazo dessa estratégia nutricional pode interferir no crescimento normal do indivíduo, na sensibilidade à insulina e possívelmente, desenvolvimento e instalação do diabetes. _______________________________________________________________________________________ ABSTRACT: The introduction of MCFA into diet induces insulin resistance, reduced body weight gain, and increased adiposity in Wistar rats. Isolated adipocytes have reduced insulin induced glucose uptake and phosphorylation/activation of AMPK protein. The insulin receptor protein expression is increased in liver of MCFA fed rats accompanied by reduced tyrosine phosphorylation, with similar AKT serine phosphorylation. Isolated pancreatic islets had reduced glucose stimulated insulin secretion due to high glucose exposure and reduced insulin content; higher insulin secretion induced by leucine and arginine, and increased apoptosis with reduced AKT protein level. In these regard, the chronic ingestion of MCFA may interfere with normal body growth, with the insulin sensitivity and may participate with the development of diabetes.

Receptores ativados da proliferação de peroxissomos (PPAR) são receptores nucleares que regulam o metabolismo de gordura e glicose, adipogênese e polarização de macrófagos, e são os mediadores da ação de uma grande classe de fármacos usada no tratamento de diabetes tipo 2, as tiazolidinadionas (TZD). Enquanto as TZDs reduzem a glicose do sangue e aumentam efetivamente a sensibilidade à insulina, elas podem também apresentar efeitos colaterais como aumento do risco de complicações cardiovasculares, ganho de peso, retenção de fluido e toxicidade hepática. Por causa disso, novos fármacos que possuem respostas mais favoráveis devem ser desenvolvidos, e o mecanismo de ativação do PPAR por ligantes vem sendo intensamente examinado. Para entender a relação entre a ligação de agonistas ao PPAR e a ativação transcricional, pretendíamos primeiramente obter cristais de PPAR-LBD (domínio de ligação ao ligante) humano na forma apo. Porém, surpreendentemente, a análise do sítio de ligação ao ligante revelou a presença de três pequenas moléculas, identificadas como ácidos nonanoicos e octanoicos. Este trabalho reporta a análise da estrutura cristalográfica do PPAR LBD complexado simultaneamente com três ácidos graxos de cadeia média (AGCM), provindos de bactérias (organismo de expressão), localizados no sítio de ligação ao ligante. A análise estrutural e funcional sugere que os AGCM são agonistas parciais que estabilizam a conformação do LBD do PPAR por mecanismo independente da hélice 12. / PPARs (peroxisome proliferator activated receptors) are nuclear receptors that regulate glucose and fat metabolism, adipogenesis and macrophage polarization and mediate actions of a major class of drugs that are used to treat type 2 diabetes, the thiazolidinediones. While TZDs reduce blood glucose and improve insulin sensitivity effectively, they can also exhibit deleterious side effects such as increased cardiovascular risk, weight gain, fluid retention and liver toxicity. Because it is desirable to develop new PPAR drugs with more favorable spectrums of response, mechanisms of PPAR ligand activation have come under intense scrutiny. To understand relationships between PPAR ligand binding and transcriptional activation, we sought to obtain apo human PPAR-LBD (ligand binding domain) crystals that diffract to high resolution. More surprisingly, close analysis of the ligand binding pocket revealed the presence of three small molecules, identified as nonanoic acid and octanoic acid. Here, we report the X-ray structural analysis of the PPAR LBD complexed with three bacterial (expression organism) medium chain fatty acids (MCFAs) that simultaneously occupy the buried ligand binding pocket (LBP). Structural and functional analysis suggests that MCFAs are partial agonists that stabilize PPAR LBD conformation, through a helix 12 independent mechanism.

Receptores ativados da proliferação de peroxissomos (PPAR) são receptores nucleares que regulam o metabolismo de gordura e glicose, adipogênese e polarização de macrófagos, e são os mediadores da ação de uma grande classe de fármacos usada no tratamento de diabetes tipo 2, as tiazolidinadionas (TZD). Enquanto as TZDs reduzem a glicose do sangue e aumentam efetivamente a sensibilidade à insulina, elas podem também apresentar efeitos colaterais como aumento do risco de complicações cardiovasculares, ganho de peso, retenção de fluido e toxicidade hepática. Por causa disso, novos fármacos que possuem respostas mais favoráveis devem ser desenvolvidos, e o mecanismo de ativação do PPAR por ligantes vem sendo intensamente examinado. Para entender a relação entre a ligação de agonistas ao PPAR e a ativação transcricional, pretendíamos primeiramente obter cristais de PPAR-LBD (domínio de ligação ao ligante) humano na forma apo. Porém, surpreendentemente, a análise do sítio de ligação ao ligante revelou a presença de três pequenas moléculas, identificadas como ácidos nonanoicos e octanoicos. Este trabalho reporta a análise da estrutura cristalográfica do PPAR LBD complexado simultaneamente com três ácidos graxos de cadeia média (AGCM), provindos de bactérias (organismo de expressão), localizados no sítio de ligação ao ligante. A análise estrutural e funcional sugere que os AGCM são agonistas parciais que estabilizam a conformação do LBD do PPAR por mecanismo independente da hélice 12. / PPARs (peroxisome proliferator activated receptors) are nuclear receptors that regulate glucose and fat metabolism, adipogenesis and macrophage polarization and mediate actions of a major class of drugs that are used to treat type 2 diabetes, the thiazolidinediones. While TZDs reduce blood glucose and improve insulin sensitivity effectively, they can also exhibit deleterious side effects such as increased cardiovascular risk, weight gain, fluid retention and liver toxicity. Because it is desirable to develop new PPAR drugs with more favorable spectrums of response, mechanisms of PPAR ligand activation have come under intense scrutiny. To understand relationships between PPAR ligand binding and transcriptional activation, we sought to obtain apo human PPAR-LBD (ligand binding domain) crystals that diffract to high resolution. More surprisingly, close analysis of the ligand binding pocket revealed the presence of three small molecules, identified as nonanoic acid and octanoic acid. Here, we report the X-ray structural analysis of the PPAR LBD complexed with three bacterial (expression organism) medium chain fatty acids (MCFAs) that simultaneously occupy the buried ligand binding pocket (LBP). Structural and functional analysis suggests that MCFAs are partial agonists that stabilize PPAR LBD conformation, through a helix 12 independent mechanism.

Cardiovascular disease (CVD) represents the principal cause of mortality in this country and the prevalence is increasing amongst the lower socioeconomic classes. Modifiable risk factors, that can be removed or controlled by means of changes of lifestyle, are distinguished amongst the variables related to this occurence. Of these factors, tobacco smoking, sedentary behavior and bad eating habits, are significant. The diet, in this case, can exert a protecting or promoting influence on CVD. Amongst the dietary factors, saturated fat has important deleterious effects on the health of the heart. However,even though they belong to the same category of lipids, some triglycerides present metabolic behavior differentiated by virtue of their structural characteristics, particularly the size of the hydrocarbon chain. Thus, it is possible that medium chain triglycerides (MCT) do not represent a cardiovascular risk factor and, on the contrary, can even exert a protective effect. The coconut is a product widespread in the northeast of Brazil, and its oil, rich in MCT, is widely used in the food industry, however it has been poorly accepted for use in the domestic diet, possibly in view of the belief that, without scientific foundation, it is a possible hypercholesterolemic agent. The objective of this study was to ascertain the effect of the consumption of coconut oil on the cardiovascular risk factors and body composition of obese women. This dissertation consists of two articles, one being a literature study and the other presenting the results of an investigation conducted on a sample of 40 women (aged 20 to 40) that were overweight (25 < BMI > 35 kg/m2) and with a waist circumference (WC) > 88cm, randomly allocated into 2 groups, for the consumption of soya oil (S) or coconut oil (C). Anthropometric and biochemical evaluations were performed before (T1) and after 12 weeks (T2) of the lipid supplements. The groups consumed 30ml of oil daily, respectively of soya or coconut, divided amongst the three principal meals. The results demonstrated that the groups presented similar BMI in T1 (31.1 ± 3.3 vs 31.0 ± 3.6). In T2 it had been significantly reduced intra-group but not inter-group (30.7 ± 3.4 vs 30.5 ± 3.6). There was a significant reduction in WC in group C (98.8 ± 6.7 vs 97.4 ± 7.0; p = 0.004) but not in group S (97.1 ± 6.1vs 97.4 ± 5.35; p = 0.48). There was a reduction in the level of HDL in group S. All the other biochemical parameters remained unaltered in all the groups (glycemia, HOMA S, HOMA % &#946;, insulin, triglycerides, total cholesterol, fibrinogen). Therefore it was concluded that the daily consumption of 30g of coconut oil, in this population for a period of 3 months, did not cause dyslipidemia and promoted a reduction in WC. / As doenças cardiovasculares (DCV) representam a principal causa de mortalidade em nosso país e vem apresentando aumento de prevalência nas classes de menor nível socioeconômico. Entre as variáveis relacionadas à sua ocorrência, destacam-se os chamados fatores de risco modificáveis, os quais podem ser removidos ou controlados mediante mudanças no estilo de vida. Entre esses fatores destacam-se o tabagismo, o sedentarismo e os maus hábitos alimentares. A dieta, dessa forma, pode exercer um papel de proteção ou promoção das DCV, sendo a gordura saturada, dentre os fatores dietéticos, um importante agente deletério à saúde do coração. Todavia, mesmo pertencendo a esta categoria de lipídios, alguns triglicerídeos apresentam comportamento metabólico diferenciado em virtude de suas características estruturais, especialmente, o tamanho da cadeia hidrocarbonada. Assim, é possível que os triglicerídeos de cadeia média (TCM) não representem um fator de risco cardiovascular e, ao contrário, possam até exercer um efeito protetor. O coco é um produto bastante difundido no Nordeste brasileiro e seu óleo, rico em TCM, é amplamente utilizado pelas indústrias alimentícias, porém pouco aceito para uso dietético domiciliar, possivelmente em virtude da crença, sem fundamentação científica, de ser um possível agente hipercolesterolêmico. Desta forma objetivou-se verificar o efeito do consumo de óleo de coco sobre os fatores de risco cardiovascular e composição corporal de mulheres obesas. Esta dissertação aborda essa temática por meio de dois artigos, sendo um deles de revisão da literatura e o outro apresentando os resultados de uma investigação conduzida em uma amostra de 40 mulheres (20 a 40 anos) portadoras de sobrepeso (25< IMC < 35 Kg/m2) e circunferência da cintura (CC) > 88cm, aleatoriamente alocadas em 2 grupos, segundo o consumo de óleo de soja (S) ou óleo de coco (C). Procederam-se avaliações antropométricas e bioquímicas antes (T1) e após 12 semanas (T2) de suplementação lipídica. Os grupos consumiam diariamente 30 ml de óleo, respectivamente, de soja ou de coco, racionados nas três principais refeições. Os resultados demonstraram que os grupos apresentaram IMC semelhantes em T1 (31,1 ± 3,3 vs. 31,0 ± 3,6). Em T2 houve redução significativa intragrupo mas não inter grupo (30,7 ± 3,4 vs. 30,5 ± 3,6). Houve redução significativa na CC no grupo C (98,8 ± 6,7 vs. 97,4±7,0; p=0,004) mas não no grupo S (97,1 ± 6,9 e 96,3 ± 5,35; p=0,48). Houve redução do nível de HDL no grupo S. Todos os demais parâmetros bioquímicos permaneceram inalterados em ambos os grupos (glicemia, HOMA S, HOMA % &#946;, insulina, triglicerídeos, colesterol total, fibrinogênio). Desta forma concluiu-se que o consumo diário de 30 g de óleo de coco nesta população por um período de 3 meses não causou dislipidemia e promoveu redução na CC.